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O coronavirus do Pangolin derrama a luz na trajectória evolucionária da variação SARS-CoV-2 BRITÂNICA

Os pesquisadores na divisão da infecção e da imunidade, University College Londres, Reino Unido, forneceram as introspecções chaves nas características da variação B.1.1.7 (ou Reino Unido) do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2).

O relatório da equipe que a variação B.1.1.7, identificada primeiramente no Reino Unido em setembro de 2020, parece ter diversas mutações funcionais que ajudam na entrada da pilha. Adicionalmente, o vírus parece ter mudanças similares na proteína do ponto aos coronaviruses do pangolin - estas mudanças igualmente para permitir que o coronavirus do pangolin incorpore prontamente as pilhas humanas, sugerindo os caminhos futuros para que SARS-CoV-2 evolua para uma entrada mais eficiente da pilha.

Uma versão da pré-impressão do artigo de investigação está disponível para ler completamente no bioRxiv*server.

Variações do interesse

SARS-CoV-2 é o agente causal da pandemia da doença 2019 do coronavirus (COVID-19) que está circulando agora global. As origens deste vírus são presentemente desconhecidas, mas são presumidas ser zoonotic na natureza, provavelmente originando do bastão ou dos coronaviruses pangolin-relacionados.

Presentemente, três variações do interesse foram identificadas e estão sob a fiscalização: B.1.1.7 que origina no Reino Unido, em B.1.351 de África do Sul, e em P.1 de Brasil. Estas linhagens variantes todas são associadas com um número de mutações convergentes que promovem um transmissibility mais alto, uma evasão do anticorpo, e/ou uma entrada mais eficiente da pilha.

A variação B.1.1.7 contem as mutações que permitem todos os três das vantagens mencionadas prévias, e como tal, é da grande preocupação enquanto continua a se tornar mais predominante em países numerosos.

Os pesquisadores neste estudo procuraram investigar o papel destas mutações, especificamente como diferem do vírus Wuhan-Hu-1 ancestral e dos vírus relacionados do pangolin, que compartilharam da similaridade de 97% na proteína do ponto responsável para negociar a entrada da pilha.

O estudo - parte 1

SARS-CoV-2 liga aos receptors deconversão da enzima 2 (ACE2) na membrana de pilha de pilhas principalmente respiratórias e cardíacas.

Os pesquisadores compararam primeiramente a eficiência da entrada da pilha dos pseudoviruses que contêm o ponto B.1.1.7 com o ponto (ancestral) da tensão da referência Wuhan-Hu-1. Observaram que em três linha celular modelo todas exploradas geralmente por SARS-CoV-2 (ACE2, Calu-3, e HEK HeLa 293T), B.1.1.7 mostrou a maior entrada a toda a estes do que Wu-Hu-1, particularmente assim que em HEK 293T (um realce de ~10 dobras contra um realce de ~3 dobras nos dois permanecendo).

As pilhas de HEK 293T têm uma expressão muito baixa de ACE2, aproximadamente 500 vezes abaixam do que nas pilhas ACE2 e Calu-3 HeLA. Os pesquisadores concluem deste que quando o ponto B.1.1.7 retiver o mesmo modo de entrada como o ponto ancestral - através do emperramento do receptor ACE2 - ele igualmente tem as mutações que permitem a infecção muito maior em circunstâncias suboptimal.

O estudo - parte 2

Em segundo lugar, os pesquisadores compararam a eficiência da entrada da pilha entre Wu-Hu-1, B.1.1.7, e um ponto Wu-Hu-1 alterado que carrega a mutação de D614G. Esta mutação é encontrada convergently em todas as três variações do interesse, e pensada para promover a entrada da pilha (embora esta parece diminuir igualmente parcialmente a resistência do anticorpo).

Observaram que os vírus de Wu-Hu-1 D614G viram a maior infecção nas pilhas ACE2 HeLa do que Wu-Hu-1 e B.1.1.7, adicionalmente esse Wu-Hu-1 D614G exibiram a actividade igual como B.1.1.7 em pilhas de HEK 293T. Disto, poderiam concluir que as mutações adicionais pertenceram pela entrada da pilha do limite B.1.1.7 para o vírus em alguns tipos da pilha mas mantêm-no em outro.

O vírus B.1.1.7 igualmente tem diversas mutações do supressão no domínio do N-terminal (NTD). Os pesquisadores replicated estas mutações do supressão no ponto Wu-Hu-1, e restauraram estes no ponto B.1.1.7. Os pontos Wu-Hu-1 com supressões de NTD eram indistinguíveis de seu ponto da origem. Contudo, o fenótipo da entrada B.1.1.7 foi erradicado no ponto restaurado. Isto implica que o NTD joga um papel actualmente desconhecido na actividade da proteína, que os autores dizem a investigação do futuro das autorizações.

O estudo - parte 3

Com SARS-CoV-2 a origem zoonotic presumida, a equipa de investigação comparou as capacidades da entrada da pilha do bastão (RaTG13) e dos coronaviruses do pangolin (GD - isolado de Guangdong) em pilhas humanas. O ponto RaTG13 é ~97% similar àquele de SARS-CoV-2, e o domínio receptor-obrigatório (RBD) do Pangolin CoV GD é ~97% similar àquele de SARS-CoV-2.

A equipe observou a infecção mínima por RaTG13, como visto nos estudos precedentes, devido à capacidade obrigatória deficiente. Contudo, o Pangolin CoV mostrou a afinidade alta para ACE2 humano, tendo uma infecção maior da dobra 50-100 de ACE2 e de HEK HeLa 293T do que SARS-CoV-2. O Pangolin CoV igualmente exibiu os níveis similares de evasão do anticorpo a B.1.1.7, sugerindo mecanismos similares da evasão.

O efeito do ponto NTD de SARS-CoV-2/Pangolin CoV troca na entrada do vírus. A.A representação de superfície da proteína do ponto que ilustra o NTD troca entre Wu-Hu-1 e Pangolin CoV. B. Entrada do picovolt que carrega as proteínas indicadas do ponto em ACE2 e em HEK HeLa 293T. A infecção é expressada relativo a Wu-Hu-1, os pontos de dados representam o meio das experiências independentes,
O efeito do ponto NTD de SARS-CoV-2/Pangolin CoV troca na entrada do vírus. A.A representação de superfície da proteína do ponto que ilustra o NTD troca entre Wu-Hu-1 e Pangolin CoV. B. Entrada do picovolt que carrega as proteínas indicadas do ponto em ACE2 e em HEK HeLa 293T. A infecção é expressada relativo a Wu-Hu-1, os pontos de dados representam o meio das experiências independentes, n=10. C. Celular Expressão e a incorporação do picovolt das proteínas indicadas do ponto foi avaliada pela mancha ocidental. Em todos os lotes as barras de erro indicam o erro padrão do meio, análise estatística (ANOVA de sentido único) executada no prisma de GraphPad.

O estudo - parte 4

Finalmente, as trocas genéticas de supressões de NTD nos pontos de Wu-Hu-1 e o Pangolin CoV foram observados. Interessante, o Wu-Hu-1/Pangolin CoV NTD rendeu os mesmos resultados da infecção que B.1.1.7 nos três modelos da pilha, quando o Pangolin CoV/Wu-Hu-1 NTD era indistinguível de Wu-Hu-1. Este mais adicional destacou a probabilidade que presentemente as mutações de NTD jogam um grande papel em facilitar a entrada e a invasão da pilha.

Observações de conclusão

Os autores destacam o papel esse a região de NTD actualmente dos jogos SARS-CoV-2. As mutações compreensivas nesta região podem ser cruciais em antecipar as adaptações futuras da entrada da pilha ou da ilusão do anticorpo.

observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Michael Burgess

Written by

Michael Burgess

Michael graduated with a first-class degree in Zoology from the University of Hull, and later received a Masters degree in Palaeobiology from the University of Bristol.

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