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Le droghe del cuore e di influenza di Repurposed che proteggono le piastrine migliorano la sopravvivenza dei mouse settici

Malgrado i miglioramenti continuati in antibiotici e nella terapia intensiva dell'ospedale, sepsi dello stafilococco -; un'infezione della circolazione sanguigna causata dai batteri di staphylococcus aureus -; ancora causa la malattia o la morte severa in 20 - 30 per cento dei pazienti che la contrattano.

Piuttosto che continui a gettare più antibiotici al problema, ricercatori di San Diego dell'università di California vogliono amplificare l'altro lato dell'equazione: il proprio sistema immunitario del paziente.

Il gruppo recentemente ha scoperto una battaglia che si presenta fra i batteri dello stafilococco e le piastrine -; globuli conosciuti meglio per il loro ruolo nella coagulazione che nella difesa immune. In alcuni casi di sepsi, hanno trovato, i batteri estraggono fuori ed i livelli della piastrina discendono. I pazienti con meno piastrine erano più probabili morire di sepsi dello stafilococco che i pazienti con più alto conteggio delle piastrine.

I ricercatori egualmente hanno determinato che due farmaci attualmente disponibili di prescrizione, approvati dagli Stati Uniti Food and Drug Administration (FDA) per altri usi, proteggono le piastrine e migliorano la sopravvivenza nei modelli del mouse di sepsi dello stafilococco. Le due droghe repurposed erano ticagrelor (Brilinta), un diluente di sangue prescritto comunemente per impedire la ricorrenza di attacco di cuore e oseltamivir (Tamiflu), prescritto per trattare l'influenza.

Lo studio pubblica il 24 marzo 2021 nella medicina di traduzione di scienza.

In molti casi, gli antibiotici che diamo questi pazienti dovrebbero potere uccidere i batteri, in base alle prove di laboratorio, eppure un numero significativo dei pazienti non sta tirando da parte a parte. Se possiamo diminuire la mortalità nella sepsi dello stafilococco da 10 o 20 per cento armando o proteggendo il sistema immunitario, possiamo probabilmente salvare più vite che scoprendo un nuovo antibiotico supplementare che può però non fare maturare i pazienti più malati.„

Vincitore Nizet, MD, autore senior, il professor distinto alla scuola di medicina di Uc San Diego ed al banco di Skaggs della farmacia e delle scienze farmaceutiche

Lo studio ha cominciato con un gruppo di università 49 di pazienti di Wisconsin con sepsi dello stafilococco. Il gruppo ha raccolto il sangue dei pazienti, i campioni dei batteri e le informazioni di salubrità e demografiche. Con la loro sorpresa, non era conteggi del globulo bianco (celle immuni) che correlassero con i risultati pazienti -; era il conteggio delle piastrine. I conteggi delle piastrine bassi, definiti in questo caso come più poco di 100.000 per sangue mm3, erano associati a un aumentato rischio della morte da sepsi dello stafilococco. Circa 31 per cento dei pazienti con basso conteggio delle piastrine è morto dall'infezione, rispetto a meno di 6 per cento dei pazienti alle piastrine sopra la soglia.

In laboratorio sperimenta, i ricercatori hanno risolto che cosa è avvenimento probabile: Le piastrine secernono i peptidi antimicrobici che aiutano il sistema immunitario per distruggere i batteri dello stafilococco. Allo stesso tempo, versione dello stafilococco un'alfatossina che è nociva alle piastrine. Oltre a colpire i fori in piastrine, l'alfatossina dei batteri convince i globuli produrre un enzima che finiture fuori dalle molecole dello zucchero che decorano le loro proprie superfici. Il nuovo sguardo della piastrina è riconosciuto da un'altra molecola nel fegato chiamato il ricevitore diAshwell-Morell, che tira le piastrine “calve„ da circolazione.

Una volta che Nizet ed il gruppo avessero un'idea di che cosa potrebbe accadere nei pazienti che sono meno probabili sopravvivere alla sepsi dello stafilococco, si sono girate verso i modelli del mouse della malattia per trovare i modi fornire di punta il bilanciamento di cui chiamano la parte posteriore di asse “del tossina-piastrina-ricevitore„ a favore del paziente umano.

I ricercatori hanno verificato parecchie classi di droghe conosciute per essere sicuri in esseri umani e conosciute per agire sulle piastrine. La maggior parte delle droghe che hanno provato non hanno avute effetto, ma due droghe hanno fatto una grande differenza. L'alfatossina in modo da dello stafilococco dei blocchetti di Ticagrelor non può danneggiare le piastrine o stimolare il suo enzima d'eliminazione. Oseltamivir inibisce l'enzima d'eliminazione della piastrina in modo dalle celle non diventano calvo e non sono annullate dal fegato, anche quando l'alfatossina dello stafilococco è intorno.

I mouse con sepsi dello stafilococco e trattati con il ticagrelor o il oseltamivir hanno mantenuto più piastrine ed hanno avuti meno batteri nel loro sangue. Infine, circa 60 per cento dei mouse trattati hanno sopravvissuto ai 10 giorni che seguono l'infezione, confrontata a 20 per cento dei mouse non trattati.

Gli effetti secondari di questi farmaci possono comprendere la nausea, la diarrea e le emorragie nasali e il ticagrelor può causare lo spurgo incontrollabile. Mentre i nuovi test clinici specificamente hanno progettato per verificare la sicurezza delle droghe e l'efficacia per i pazienti con sepsi dello stafilococco sarebbe ideale, Nizet ha detto che c'è poco incentivo finanziario affinchè le ditte farmaceutiche agisse in tal modo con una droga già proficua.

Eppure, repurposing le droghe disponibili nel commercio presenta molti vantaggi.

“Scoprire una nuova droga è immensamente costosa e cattura molti, molti anni,„ ha detto Nizet, che è egualmente cavo della facoltà affinchè il di collaborazione fermasse i microbi resistenti agli antibiotici (INCANTO) a Uc San Diego. “Ma se esaminiamo intorno cui già abbiamo, che cosa noi già sappiamo per essere sicuri, possiamo trovare molte opportunità di migliorare i risultati pazienti.„

La sepsi può essere causata da parecchi tipi di batteri oltre a stafilococco, compreso Streptococco piogeno, la klebsiella, Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa. Secondo il centri per il controllo e la prevenzione delle malattie, ogni anno almeno 1,7 milione adulti negli Stati Uniti sviluppano la sepsi e quasi 270.000 muoiono di conseguenza. Uno in tre pazienti che muoiono in un ospedale ha sepsi. Ed è uno dei la più costose di tutte le malattie -; nel 2013, per esempio, il ministero dei servizi sanitari e sociali ha riferito che la gestione di sepsi ha aggiunto a più di $24 miliardo in spese ospedaliere, o 13 per cento dei costi totali dell'ospedale degli Stati Uniti.

Source:
Journal reference:

Sun, J., et al. (2021) Repurposed drugs block toxin-driven platelet clearance by the hepatic Ashwell-Morell receptor to clear Staphylococcus aureus bacteremia. Science Translational Medicine. doi.org/10.1126/scitranslmed.abd6737.