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Las drogas del corazón y de la gripe de Repurposed que protegen las plaquetas perfeccionan la supervivencia de ratones sépticos

A pesar de mejorías continuadas en antibióticos y cuidados intensivos del hospital, sepsia de la staph -; una infección de la circulación sanguínea causada por las bacterias del estafilococo áureo -; todavía causa enfermedad o muerte severa en el 20 a 30 por ciento de los pacientes que la contratan.

Bastante que continúe lanzar más antibióticos en el problema, investigadores de San Diego de la Universidad de California quieren reforzar el otro lado de la ecuación: el propio sistema inmune del paciente.

Las personas descubrieron recientemente una batalla que ocurre entre las bacterias de la staph y las plaquetas -; glóbulos conocidos mejor para su papel en la coagulación que en defensa inmune. En algunos casos de la sepsia, encontraron, las bacterias ganan fuera y los niveles de la plaqueta caen en picado. Los pacientes con menos plaquetas eran más probables morir de sepsia de la staph que los pacientes con una plaqueta más alta cuentan.

Los investigadores también determinaron que dos medicaciones actualmente disponibles de la receta, aprobadas por los E.E.U.U. Food and Drug Administration (FDA) para otras aplicaciones, protegen las plaquetas y perfeccionan supervivencia en modelos del ratón de la sepsia de la staph. Las dos drogas repurposed eran ticagrelor (Brilinta), un diluente de la sangre prescrito común para prevenir la repetición del ataque del corazón, y oseltamivir (Tamiflu), prescrito para tratar la gripe.

El estudio publica el 24 de marzo de 2021 en remedio de translación de la ciencia.

En muchos casos, los antibióticos que damos a estos pacientes deben poder matar a las bacterias, sobre la base de pruebas de laboratorio, con todo un número importante de pacientes no está tirando a través. Si podemos reducir mortalidad en sepsia de la staph por el 10 o 20 por ciento armando o protegiendo el sistema inmune, podemos salvar probablemente más vidas que descubriendo un nuevo antibiótico adicional que pueda sin embargo no curar a los pacientes más enfermos.”

Vencedor Nizet, Doctor en Medicina, autor mayor, profesor distinguido en la Facultad de Medicina de Uc San Diego y la escuela de Skaggs de la farmacia y de ciencias farmacéuticas

El estudio comenzó con un grupo de la universidad 49 de los pacientes de Wisconsin con sepsia de la staph. Las personas cerco la sangre de los pacientes, las muestras de las bacterias, y la información demográfica y de la salud. A su sorpresa, no era las cuentas de glóbulo blanco (células inmunes) que correlacionaron con resultados pacientes -; era la cuenta de plaqueta. Las cuentas de plaqueta inferiores, definidas en este caso como más poco de 100.000 por la sangre mm3, fueron asociadas al riesgo creciente de muerte de la sepsia de la staph. El aproximadamente 31 por ciento de pacientes con la plaqueta inferior cuenta murió de la infección, comparada al menos de 6 por ciento de pacientes con las plaquetas encima del umbral.

En laboratorio experimentan, los investigadores se resolvieron cuál es suceso probable: Las plaquetas secretan los péptidos antimicrobianos que ayudan al sistema inmune para destruir bacterias de la staph. Al mismo tiempo, baja de la staph una alfatoxina que es perjudicial a las plaquetas. Además de empujar los orificios en plaquetas, la alfatoxina de las bacterias convence a los glóbulos producir una enzima de que las compensaciones de las moléculas del azúcar que adornan sus propias superficies. La nueva mirada de la plaqueta es reconocida por otra molécula en el hígado llamado el receptor de Ashwell-Morell, que los tirones “se quedan calvo” las plaquetas fuera de la circulación.

Una vez que Nizet y las personas tenían una idea de qué pudo suceso en los pacientes que son menos probables sobrevivir sepsia de la staph, él giró a los modelos del ratón de la enfermedad para encontrar maneras de inclinar el equilibrio de lo que llaman el dorso del eje del “toxina-plaqueta-receptor” a favor del paciente humano.

Los investigadores probaron varias clases de las drogas sabidas para ser seguros en seres humanos y sabidas para actuar en las plaquetas. La mayoría de las drogas que probaron no tenían ningún efecto, sino que dos drogas diferenciaron grande. La alfatoxina así que él de la staph de las cuadras de Ticagrelor no pueden herir las plaquetas o estimular su enzima de azúcar-eliminación. Oseltamivir inhibe la enzima de azúcar-eliminación de la plaqueta así que las células no van calvas y no son autorizadas por el hígado, incluso cuando la alfatoxina de la staph está alrededor.

Los ratones con sepsia de la staph y tratados con ticagrelor o el oseltamivir mantuvieron más plaquetas y tenían menos bacterias en su sangre. Final, el aproximadamente 60 por ciento de ratones tratados sobrevivió 10 días que seguían la infección, comparada al 20 por ciento de ratones no tratados.

Los efectos secundarios de estas medicaciones pueden incluir náusea, diarrea y hemorragias nasales, y el ticagrelor puede causar la extracción de aire incontrolable. Mientras que las nuevas juicios clínicas diseñaron específicamente probar el seguro de las drogas y la eficacia para los pacientes con sepsia de la staph sería ideal, Nizet dijo que hay poco incentivo financiero para que las compañías farmacéuticas hagan tan con una droga ya rentable.

No obstante, repurposing las drogas disponibles en el comercio tiene muchas ventajas.

El “descubrimiento de una nueva droga es enormemente costoso y toma muchos, muchos años,” dijo a Nizet, que es también guía de la facultad para que el colaborativo pare los microbios resistentes a los antibióticos (ENCANTO) en Uc San Diego. “Pero si observamos alrededor lo que tenemos ya, qué nosotros sabemos ya para ser seguros, podemos encontrar muchas oportunidades de perfeccionar resultados pacientes.”

La sepsia se puede causar por varios tipos de bacterias además de staph, incluyendo Streptococcus pyogenes, Klebsiella, Escherichia Coli y Pseudomonas aeruginosa. Según los centros para el control y prevención de enfermedades, cada año por lo menos 1,7 millones de adultos en los E.E.U.U. desarrollan sepsia y casi 270.000 mueren como consecuencia. Uno en tres pacientes que mueran en un hospital tiene sepsia. Y es uno del más costosa de todas las enfermedades -; en 2013, por ejemplo, el departamento de sanidad y servicios sociales denunció que la administración de la sepsia agregó hacia arriba a más de $24 mil millones en costos del hospital, o el 13 por ciento de costos totales del hospital de los E.E.U.U.

Source:
Journal reference:

Sun, J., et al. (2021) Repurposed drugs block toxin-driven platelet clearance by the hepatic Ashwell-Morell receptor to clear Staphylococcus aureus bacteremia. Science Translational Medicine. doi.org/10.1126/scitranslmed.abd6737.