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Les chercheurs examinent le potentiel antiviral de l'acriflavine contre SARS-CoV-2

L'acriflavine est traditionnellement utilisée comme antiseptique topique, cependant plus récent a été impliquée comme agent antiviral aux doses inférieures, potentiellement en stimulant la production de l'interféron. Dans une étude neuve récent téléchargée au serveur de prétirage de bioRxiv*, l'application du médicament à l'infection SARS-CoV-2 est vérifiée, expliquant une activité grande vers une gamme d'autres betacoronaviruses.

Conclusion des fils de médicament contre SARS-CoV-2

Les médicaments connus par Repurposing pourraient être d'importance indispensable dans la pandémie actuelle de la maladie 2019 de coronavirus (COVID-19). Puisqu'ils portent déjà des profils à fond vérifiés de toxicité, ils ont le potentiel d'être rapidement déployé sans devoir adhérer à la chronologie clinique normalement extrêmement prolongée de développement. Dans un effort pour découvrir les fils adaptés de médicament, le groupe a recensé plusieurs l'essentiel et a hautement économisé des protéines codées par le génome SARS-CoV-2. Le ‐ de papaïne de cystéine comme la protéase (PL)PRO appartient à la protéine non-structurelle 3, et est essentiel à la maturation de protéine de virus tout en étant indiqué pour atténuer la réaction d'interféron d'hôte, lui effectuant un objectif attrayant de médicament.

Une attitude d'examen critique de haut-débit en ce qui concerne découvrir des inhibiteurs de PLPRO a été utilisée, exposant une analyse fluorescent étiquetée de protéase presque à 6.000 connus et à composés approuvés de petite molécule. À ce stade, l'acriflavine a été déjà notée pour produire de l'inhibition la plus grande des composés vérifiés, et l'effet du médicament sur l'activité enzymatique plus plus loin a été exploré utilisant l'acriflavine fluorescent étiquetée contre le PL naturelPRO, donnant un IC50 le µM 1,66 du µM et 1,46 dans chaque expérience, respectivement. La spécificité du médicament vers le PLPRO a été également expliquée par comparaison avec la protéase structurellement et fonctionellement relative, qui a montré l'inhibition moins de 50% aux fortes concentrations du µM 100.

Davantage de caractérisation par la cristallographie RMN et de rayon X a illustré la voie dont l'acriflavine grippe avec le PLPRO, n'affectant pas la conformation générale de la protéine et ainsi du grippement susceptible dans un site dans l'espace localisé. Deux molécules d'acriflavine déchlorée (proflavine) peuvent empiler dans la poche obligatoire de PLPRO, induisant une grande modification conformationnelle caractérisée par rotation et translocation de la boucle BL2 avoisinante, une région économisée en travers des coronaviruses qui une fois déformées de cette façon évite l'entrée dans le site à enzymes actives. L'acriflavine commerciale contient un mélange des molécules structurellement assimilées, certains dont ours l'ion mentionné ci-dessus de chlorure, alors que d'autres peuvent porter la méthylation. Un certain nombre d'autres accepteurs se sont avérés pour contribuer vers l'inhibition d'enzymes, les deux dans des poches plus hydrophiles et plus hydrophobes qui ont été ainsi occupées par les formes plus ou moins polaires du médicament. Le mélange composé a été noté par le groupe pour être sensiblement plus d'inhibiteur efficace que le proflavine pur, proposant que ce soit la déformation combinée des accepteurs multiples sur le PLPRO qui perturbe mieux le fonctionnement de protéine.

Activité antivirale de contrôle

Pour vérifier davantage l'efficacité et la toxicité du médicament contre des analyses in vitro de l'infection SARS-CoV-2 ont été exécutés en cellules humaines. Des concentrations cellulaires de la cytotoxicité 50% se sont avérées de l'ordre du µM environ 3-12 en travers de la variété de cellules humaines exposées, alors que les valeurs50 d'IC vers SARS-CoV-2 étaient environ 50 nanomètre. Appliquant le médicament au temps postérieur dirige également efficace prouvé dans l'inhibition de virus, autre le support de cette inhibition a lieu pendant la phase de réplication virale et n'affecte pas l'entrée de cellules.

Une acriflavine comparée humaine infectée de modèle de la voie aérienne SARS-CoV-2 ex vivo puis au remdesivir, un antiviral à large spectre, montrant une inhibition sensiblement plus grande aux concentrations aussi inférieures que 500 nanomètre avec le µM 10 de ce dernier. Deux betacoronaviruses autres que SARS-CoV-2 - MERS-CoV et HCoV-OC43 - en plus de deux alphacoronaviruses, ont été alors vérifiés contre l'acriflavine. Chacun des betacoronaviruses a expliqué des valeurs comparables50 d'IC à SARS-CoV-2, alors que le médicament était complet inutile en ralentissant la réplication des alphacoronaviruses.

En conclusion, un modèle murin a été utilisé pour comparer l'acriflavine au remdesivir, administré en quantité assimilée plus de 6 jours, avec le défi SARS-CoV-2 introduit sur le deuxième. Droite-qPCR suivante a expliqué que le virus était présent dans les poumons et les cerveaux du groupe non traité, terrain communal dû à la forte incidence du récepteur ACE2 à ces sites. Remdesivir a diminué la charge virale dans le cerveau par environ 2 ordres de grandeur, alors que l'acriflavine faisait tellement le fois environ 5. La charge virale était moins sensiblement réduite dans les poumons par n'importe quelle méthode, cependant administration par voie orale de plus efficace prouvé d'acriflavine que l'injection intramusculaire.

L'acriflavine a pu potentiellement être déployée comme médicament à large spectre utile de betacoronavirus en dépit d'un temps d'assemblage relativement court in vivo. Le groupe précise que la structure aromatique de sonnerie qui permet au médicament d'empiler dans la pochePRO obligatoire de PL et d'éviter le fonctionnement de protéine est généralement associée à l'intercalation et à la mutagénèse dirigée d'ADN, tellement là pourrait être quelques préoccupations concernant l'utilisation à long terme. Ceci a indiqué, cette histoire a indiquer encore des préoccupations au-dessus d'utilisation limitée chez l'homme.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Michael Greenwood

Written by

Michael Greenwood

Michael graduated from Manchester Metropolitan University with a B.Sc. in Chemistry in 2014, where he majored in organic, inorganic, physical and analytical chemistry. He is currently completing a Ph.D. on the design and production of gold nanoparticles able to act as multimodal anticancer agents, being both drug delivery platforms and radiation dose enhancers.

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