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I ricercatori esaminano il potenziale antivirale del acriflavine contro SARS-CoV-2

Il Acriflavine è impiegato tradizionalmente come antisettico attuale, comunque più recentemente è stato implicato come agente antivirale alle dosi basse, potenzialmente stimolando la produzione di interferone. In un nuovo studio recentemente caricato al " server " della pubblicazione preliminare del bioRxiv*, l'applicazione della droga all'infezione SARS-CoV-2 è studiata, dimostrante una vasta attività verso un intervallo di altri betacoronaviruses.

Individuazione dei cavi della droga contro SARS-CoV-2

Le droghe conosciute Repurposing potrebbero essere di importanza basilare nella pandemia corrente di malattia 2019 di coronavirus (COVID-19). Poiché già sopportano i profili a fondo esaminatori della tossicità, hanno il potenziale di essere spiegato veloce senza dovere aderire alla cronologia clinica normalmente estremamente lunga dello sviluppo. In uno sforzo per scoprire i cavi adatti della droga, il gruppo ha identificato parecchie proteine essenziali ed altamente conservate codificate dal genoma SARS-CoV-2. Il ‐ della papaina della cisteina come la proteasi (PL)PRO appartiene a proteina non strutturale 3 ed è essenziale a maturazione della proteina del virus mentre è indicato per attenuare la risposta dell'interferone ospite, rendentegli un obiettivo supplichevole della droga.

Un approccio della selezione di alto-capacità di lavorazione verso la scoperta degli inibitori del PLPRO è stato impiegato, esponente un'analisi fluorescente etichettata della proteasi a quasi 6.000 conosciuti ed ai piccoli composti approvati della molecola. In questa fase, il acriflavine già è stato notato per generare la più grande inibizione dei composti provati e l'effetto della droga su attività enzimatica più ulteriormente è stato esplorato che utilizza il acriflavine fluorescente etichettato contro il PL naturalePRO, dante IC50 µM 1,66 di µM e 1,46 in ogni esperimento, rispettivamente. La specificità della droga verso il PLPRO egualmente è stata dimostrata in confronto all'la proteasi strutturalmente e dal punto di vista funzionale relativa, che ha esibito l'inibizione meno di di 50% alle alte concentrazioni di µM 100.

Ulteriore caratterizzazione da RMN e da cristallografia a raggi x ha illustrato il modo in cui il acriflavine lega con il PLPRO, non pregiudicante la conformazione globale della proteina e così dell'associazione probabile in un sito nello spazio localizzato. Due molecole di acriflavine declorurato (proflavine) possono impilare all'interno della casella obbligatoria del PLPRO, inducente un grande cambiamento conformazionale caratterizzato da rotazione e dallo spostamento del ciclo vicino BL2, una regione conservata attraverso i coronaviruses che una volta distorte in questo modo impedisce l'entrata nel sito ad enzimi attivi. Il acriflavine commerciale contiene una miscela di molecole strutturalmente simili, alcune di cui sopportano lo ione suddetto del cloruro, mentre altre possono sopportare la metilazione. Una serie di altre sedi del legame sono state trovate per contribuire verso inibizione d'enzimi, entrambe in caselle più idrofile e più idrofobe che sono state occupate così dal i moduli più o meno polari della droga. La miscela composta è stata notata dal gruppo per essere un significantly more inibitore potente che il proflavine puro, suggerente che fosse la deformazione combinata dalle sedi del legame multiple sul PLPRO che interrompe il bene la funzione della proteina.

Attività antivirale difficile

Per più ulteriormente verificare l'efficacia e la tossicità della droga contro le analisi in vitro di infezione SARS-CoV-2 sono stati eseguiti in cellule umane. Le concentrazioni cellulari di citotossicità 50% sono state trovate per essere nell'ordine di µM intorno 3-12 attraverso la varietà di cellule umane esposte, mentre i valori50 di IC verso SARS-CoV-2 erano intorno 50 nanometro. L'applicazione della droga ai punti successivi di tempo ha provato ugualmente efficace nell'inibizione del virus, ulteriore supportare quell'inibizione ha luogo durante la fase della replica del virus e non pregiudica l'entrata delle cellule.

Un modello umano della galleria di ventilazione infettato SARS-CoV-2 ex vivo poi ha confrontato il acriflavine a remdesivir, uno vasto-spettro antivirale, mostrante l'inibizione significativamente maggior alle concentrazioni basse quanto 500 nanometro rispetto a µM 10 degli ultimi. Due betacoronaviruses all'infuori di SARS-CoV-2 - MERS-CoV e HCoV-OC43 - oltre a due alphacoronaviruses, poi sono stati provati contro acriflavine. Ciascuno dei betacoronaviruses ha dimostrato i valori comparabili50 di IC a SARS-CoV-2, mentre la droga era completamente inefficace nel rallentamento della replica dei alphacoronaviruses.

Per concludere, un modello murino è stato utilizzato per paragonare il acriflavine a remdesivir, amministrato in simile quantità oltre i 6 giorni, con la sfida SARS-CoV-2 introdotta sul seconda. Il RT-qPCR successivo ha dimostrato che il virus era presente nei polmoni e nei cervelli del gruppo non trattato, terreno comunale dovuto l'alta incidenza del ricevitore ACE2 a questi siti. Remdesivir ha diminuito il caricamento virale nel cervello vicino intorno 2 ordini di grandezza, mentre il acriflavine ha agito in tal modo la volta intorno 5. Il caricamento virale è stato diminuito meno significativamente nei polmoni con tutto il metodo, sebbene la somministrazione per via orale di acriflavine provasse più efficace dell'iniezione intramuscolare.

Il Acriflavine ha potuto potenzialmente essere spiegato relativamente come droga utile di betacoronavirus di vasto-spettro malgrado un tempo di conservazione di scarsità in vivo. Il gruppo precisa che la struttura aromatica dell'anello che permette che la droga impili all'interno della casellaPRO obbligatoria di PL ed impedisca la funzione della proteina è associata generalmente con intercalare e mutagenesi del DNA, così là potrebbe essere alcune preoccupazioni per quanto riguarda uso a lungo termine. Ciò ha detto, quella cronologia ha ancora indicare le preoccupazioni sopra uso limitato in esseri umani.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Michael Greenwood

Written by

Michael Greenwood

Michael graduated from Manchester Metropolitan University with a B.Sc. in Chemistry in 2014, where he majored in organic, inorganic, physical and analytical chemistry. He is currently completing a Ph.D. on the design and production of gold nanoparticles able to act as multimodal anticancer agents, being both drug delivery platforms and radiation dose enhancers.

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