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Os pesquisadores examinam o potencial antiviroso do acriflavine contra SARS-CoV-2

O Acriflavine é empregado tradicional como um anti-séptico tópico, tem sido implicado embora mais recentemente como um agente antiviroso em baixas doses, potencial estimulando a produção de interferona. Em um estudo novo transferido ficheiros pela rede recentemente ao server da pré-impressão do bioRxiv*, a aplicação da droga à infecção SARS-CoV-2 é investigada, demonstrando uma actividade larga para uma escala de outros betacoronaviruses.

Encontrando chumbos da droga contra SARS-CoV-2

As drogas conhecidas Repurposing poderiam ser da importância vital na pandemia actual da doença 2019 do coronavirus (COVID-19). Porque já carregam perfis completamente investigados da toxicidade, têm o potencial ser distribuído ràpida sem ter que aderir ao espaço temporal clínico normalmente extremamente longo da revelação. Em um esforço para descobrir chumbos apropriados da droga, o grupo identificou diversas proteínas essenciais e altamente conservadas codificadas pelo genoma SARS-CoV-2. O ‐ do papain do cysteine como o protease (PL)PRO pertence à proteína não-estrutural 3, e é essencial à maturação da proteína do vírus ao ser indicado para atenuar a resposta da interferona do anfitrião, fazendo lhe um alvo atraente da droga.

Uma aproximação da selecção da alto-produção para a descoberta de inibidores do PLPRO foi empregada, expor um ensaio fluorescente etiquetado do protease a quase 6.000 conhecidos e aos compostos pequenos aprovados da molécula. Nesta fase, o acriflavine foi notado já para gerar a grande inibição dos compostos testados, e o efeito da droga na actividade enzimático foi explorado mais que utiliza o acriflavine fluorescente etiquetado contra o PL naturalPRO, dando um IC50 o µM 1,66 do µM e 1,46 em cada experiência, respectivamente. A especificidade da droga para o PLPRO foi demonstrada igualmente em comparação com o protease estrutural e funcional relacionado, que exibiu a inibição menos de 50% em concentrações altas do µM 100.

Uma caracterização mais adicional pelo cristalografia NMR e do raio X ilustrou a maneira em que o acriflavine liga com o PLPRO, não afectando a conformação total da proteína e assim do emperramento provável em um local espacial localizado. Duas moléculas do acriflavine dechlorinated (proflavine) podem empilhar dentro do bolso obrigatório do PLPRO, induzindo uma grande mudança conformational caracterizada pela rotação e pela translocação do laço BL2 próximo, uma região conservada através dos coronaviruses que quando distorcidas desta maneira impedem a entrada no local do active da enzima. O acriflavine comercial contem uma mistura de moléculas estrutural similares, algumas de que urso o íon acima mencionado do cloreto, quando outro puder carregar o methylation. Um número outros de locais obrigatórios foram encontrados para contribuir para a inibição de enzimas, ambos em uns bolsos mais hidrófilos e mais hidrofóbicas que fossem ocupados assim pelo formulários mais ou menos polares da droga. A mistura composta foi notada pelo grupo para ser um inibidor significativamente mais poderoso do que o proflavine puro, sugerindo que fosse a distorção combinada dos locais obrigatórios múltiplos no PLPRO que interrompe melhor a função da proteína.

Actividade do antiviral do teste

Para testar mais a eficácia e a toxicidade da droga contra ensaios da infecção SARS-CoV-2 foram executados in vitro em pilhas humanas. As concentrações celulares da citotoxidade 50% foram encontradas para estar na escala do µM ao redor 3-12 através da variedade de pilhas humanas expor, quando os valores50 do IC para SARS-CoV-2 eram ao redor 50 nanômetro. Aplicar a droga em uns pontos mais atrasados do tempo provou ingualmente eficaz na inibição do vírus, mais adicional apoiar essa inibição ocorre durante a fase da réplica do vírus e não afecta a entrada da pilha.

Um modelo humano contaminado SARS-CoV-2 da via aérea ex vivo comparou então o acriflavine ao remdesivir, um antiviral do largo-espectro, mostrando a inibição significativamente maior nas concentrações tão baixas quanto 500 nanômetro comparados com o µM 10 dos últimos. Dois betacoronaviruses diferentes de SARS-CoV-2 - MERS-CoV e HCoV-OC43 - além do que dois alphacoronaviruses, foram testados então contra o acriflavine. Cada um dos betacoronaviruses demonstrou valores comparáveis50 do IC a SARS-CoV-2, quando a droga era completamente ineficaz em retardar a réplica dos alphacoronaviruses.

Finalmente, um modelo murine foi utilizado para comparar o acriflavine com o remdesivir, administrado em quantidades similares sobre 6 dias, com o desafio SARS-CoV-2 introduzido no segundo. O RT-qPCR subseqüente demonstrou que o vírus estou presente nos pulmões e nos cérebros do grupo não tratado, terra comum devido à incidência alta do receptor ACE2 nestes locais. Remdesivir diminuiu a carga viral no cérebro perto ao redor 2 ordens de grandeza, quando o acriflavine fez tão a dobra ao redor 5. A carga viral foi reduzida menos significativamente nos pulmões por todo o método, embora a administração oral do acriflavine provou mais eficaz do que a injecção intramuscular.

O Acriflavine podia potencial ser distribuído como uma droga útil do betacoronavirus do largo-espectro apesar de uma estadia de retenção relativamente curto in vivo. O grupo indica que a estrutura aromática do anel que permite que a droga empilhe dentro do bolsoPRO obrigatório do PL e impeça a função da proteína está associada geralmente com a intercalação e a mutagênese do ADN, tão lá poderia ser alguns interesses em relação ao uso a longo prazo. Isto disse, essa história tem para indicar ainda interesses sobre uso limitado nos seres humanos.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Michael Greenwood

Written by

Michael Greenwood

Michael graduated from Manchester Metropolitan University with a B.Sc. in Chemistry in 2014, where he majored in organic, inorganic, physical and analytical chemistry. He is currently completing a Ph.D. on the design and production of gold nanoparticles able to act as multimodal anticancer agents, being both drug delivery platforms and radiation dose enhancers.

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