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Los investigadores examinan el potencial antivirus del acriflavine contra SARS-CoV-2

El Acriflavine se emplea tradicionalmente como antiséptico tópico, aunque ha sido implicado más recientemente como agente antivirus en las dosis inferiores, potencialmente estimulando la producción de interferón. En un nuevo estudio cargado por teletratamiento recientemente al servidor de la prueba preliminar del bioRxiv*, el uso de la droga a la infección SARS-CoV-2 se investiga, demostrando una actividad amplia hacia un alcance de otros betacoronaviruses.

Encontrar los guías de la droga contra SARS-CoV-2

Las drogas sabidas Repurposing podrían ser de importancia vital en el pandémico actual de la enfermedad 2019 del coronavirus (COVID-19). Porque soportan ya perfiles a conciencia investigados de la toxicidad, tienen el potencial de ser desplegado rápido sin tener que adherirse a la cronología clínica normalmente extremadamente muy larga del revelado. En un esfuerzo de descubrir los guías convenientes de la droga, el grupo determinó varias proteínas esenciales y altamente conservadas codificadas por el genoma SARS-CoV-2. El ‐ de la papaína de la cisteína como la proteasa (PL)PRO pertenece a la proteína no-estructural 3, y es esencial para la maduración de la proteína del virus mientras que siendo indicado para atenuar la reacción del interferón del ordenador principal, haciéndole un objetivo atractivo de la droga.

Una aproximación de la investigación de la alto-producción hacia el descubrimiento de los inhibidores del PLPRO fue empleada, exponiendo un análisis fluorescente marcado con etiqueta de la proteasa a casi 6.000 conocidos y a pequeñas composiciones aprobadas de la molécula. En esta etapa, el acriflavine fue observado ya para generar la inhibición más grande de las composiciones probadas, y el efecto de la droga sobre actividad enzimática fue explorado más a fondo que utilizaba el acriflavine fluorescente marcado con etiqueta contra el PL naturalPRO, dando IC50 el µM 1,66 del µM y 1,46 en cada experimento, respectivamente. La especificidad de la droga hacia el PLPRO también fue demostrada en comparación con la proteasa estructural y funcionalmente relacionada, que exhibió la inhibición menos de 50% en las altas concentraciones del µM 100.

La caracterización adicional por el RMN y la cristalografía de la radiografía ilustró la manera de la cual el acriflavine ata con el PLPRO, no afectando a la conformación total de la proteína y así del atascamiento probable en un sitio espacial localizado. Dos moléculas de acriflavine eliminado el cloro (proflavine) pueden empilar dentro de la cavidad obligatoria de PLPRO, induciendo un cambio conformacional grande caracterizado por la rotación y el desplazamiento del rizo próximo BL2, una región conservada a través de los coronaviruses que cuando están torcidas de esta manera previenen la entrada en el sitio de enzimas activas. El acriflavine comercial contiene una mezcla de las moléculas estructural similares, algunos de los cuales soporta el ión ya mencionado del cloruro, mientras que otros pueden soportar la metilación. Varios otros puntos de enlace fueron encontrados para contribuir a la inhibición de enzimas, ambas en cavidades más hidrofílicas y más hidrofóbicas que fueron ocupadas así por las formas más o menos polares de la droga. La mezcla compuesta fue observada por el grupo para ser un significantly more inhibidor potente que el proflavine puro, sugiriendo que es la distorsión combinada de puntos de enlace múltiples en el PLPRO que rompe mejor la función de la proteína.

Actividad antivirus de prueba

Para probar más lejos la eficacia y la toxicidad de la droga contra análisis ines vitro de la infección SARS-CoV-2 fueron realizados en células humanas. Las concentraciones celulares de la citotoxicidad el 50% fueron encontradas para estar en el rango del µM alrededor 3-12 a través de la variedad de células humanas expuestas, mientras que los valores50 de IC hacia SARS-CoV-2 eran alrededor 50 nanómetro. La aplicación de la droga en puntos posteriores del tiempo probó igualmente efectivo en la inhibición del virus, más futura soportar esa inhibición ocurre durante la fase de la réplica del virus y no afecta al asiento de la célula.

Un modelo humano infectado SARS-CoV-2 de la aerovía ex vivo entonces comparó el acriflavine al remdesivir, un amplio-espectro antivirus, mostrando la inhibición importante mayor en las concentraciones de hasta sólo 500 nanómetro comparados con el µM 10 de estes último. Dos betacoronaviruses con excepción de SARS-CoV-2 - MERS-CoV y HCoV-OC43 - además de dos alphacoronaviruses, entonces fueron probados contra el acriflavine. Cada uno de los betacoronaviruses demostró los valores comparables50 de IC a SARS-CoV-2, mientras que la droga era totalmente ineficaz en la reducción de la réplica de los alphacoronaviruses.

Finalmente, un modelo murine fue utilizado para comparar el acriflavine con el remdesivir, administrado en cantidades similares durante 6 días, con el reto SARS-CoV-2 introducido en el segundo. El RT-qPCR subsiguiente demostró que el virus estaba presente en los pulmones y los cerebros del grupo no tratado, campo común debido a la alta incidencia del receptor ACE2 en estos sitios. Remdesivir aminoró la carga viral en el cerebro cerca alrededor 2 órdenes de magnitud, mientras que el acriflavine hizo tan el doblez alrededor 5. La carga viral fue reducida menos importante en los pulmones por cualquier método, aunque la administración oral del acriflavine probó más efectivo que la inyección intramuscular.

El Acriflavine se podía potencialmente desplegar como droga útil del betacoronavirus del amplio-espectro a pesar de un rato de retención relativamente corta in vivo. El grupo señala que la estructura aromática del anillo que permite que la droga empile dentro de la cavidadPRO obligatoria del PL y prevenga la función de la proteína está asociada generalmente a la intercalación y a la mutagénesis de la DNA, tan allí podría ser algunas preocupaciones con respecto a uso a largo plazo. Esto dijo, esa historia tiene todavía indicar preocupaciones por uso limitado en seres humanos.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Michael Greenwood

Written by

Michael Greenwood

Michael graduated from Manchester Metropolitan University with a B.Sc. in Chemistry in 2014, where he majored in organic, inorganic, physical and analytical chemistry. He is currently completing a Ph.D. on the design and production of gold nanoparticles able to act as multimodal anticancer agents, being both drug delivery platforms and radiation dose enhancers.

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