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DAPK3 retarda o crescimento do tumor ativando STING desom caminho

O fulgor dos olhos de uma pantera na escuridão. Fazer zigzag da aleta dorsal de um tubarão acima da água. Os seres humanos estão fazendo a varredura sempre do mundo para ameaças. Nós queremos a possibilidade reagir, ao movimento, ao atendimento para a ajuda, antes que o perigo golpeie. Nossas pilhas fazem a mesma coisa.

O sistema imunitário inato é o sistema alerta adiantado do corpo. Faz a varredura de pilhas constantemente para sinais que um micróbio patogénico ou uma mutação perigosa poderiam causar a doença. E que faz gosta de procurar? Material genético coloqu mal.

Os blocos de apartamentos de ADN, chamados ácidos nucleicos, são supor para sers afastado no núcleo de pilha. As doenças podido mudar aquela. Os vírus agitam para fora o material genético nas partes da pilha onde não se supor para estar. As células cancerosas fazem demasiado.

As “células cancerosas abrigam o ADN danificado,” diz Sonia Sharma, Ph.D., um professor adjunto no instituto de La Jolla para a imunologia (LJI). De “o ADN Mislocated ou o ADN aberrante são um sinal de perigo à pilha. Dizem a pilha, “há um problema aqui. “É como a primeira soada do alarme para o sistema imunitário.”

Agora Sharma e seus colegas publicaram um estudo novo da imunologia da natureza que descreve o processo que provoca pilhas deste tumor do interior do sistema alerta directamente. Sua pesquisa mostra que uma enzima do tumor-supressor chamada DAPK3 é um componente essencial de um sistema da multi-proteína que detecte o material genético coloqu mal em pilhas do tumor, e retarda o crescimento do tumor ativando STING desom caminho.

No mundo da imunoterapia do cancro, o caminho de STING é conhecido como um activador crítico de pilhas de T da cancro-matança que retroceda fora a resposta imune adaptável poderosa do corpo. O estudo novo mostra que através de DAPK3 e de STING, próprio sistema imunitário inato do tumor joga um papel maior na imunidade do cancro do que apreciada previamente.

A resposta imune inata tumor-intrínseca joga um papel importante no crescimento do tumor e na resposta naturais da imunoterapia do cancro.”

Sonia Sharma, PhD, professor adjunto, instituto de La Jolla para a imunologia (LJI)

Os tumores evoluem mutações nos genes do tumor-supressor que permitem que cresçam mais rapidamente do que tecido o normal. Descoberta do papel crítico que os jogos DAPK3 no caminho de STING destacam um problema distinto no cancro e na imunoterapia do cancro. As pilhas do tumor podem adquirir as mutações que permitem que iludam o sistema imunitário mantendo pilhas de detectar bandeiras vermelhas tais como o ADN coloqu mal.

Sharma e seus colegas com o centro de LJI para a imunoterapia do cancro, o Max Planck Institute da bioquímica, e Uc San Diego encontraram que a perda da expressão DAPK3 ou da função em pilhas do tumor impediu severamente a activação de STING.

Sua pesquisa em modelos do rato mostra que estes tumores estiveram escondidos do sistema imunitário, e os pesquisadores observaram muito poucas pilhas de T deescolha de objectivos do “assassino” de CD8+ em tumores de DAPK3-deficient. Em conseqüência, a perda de DAPK3 nos tumores diminuiu a compreensibilidade à imunoterapia do cancro.

Os “tumores que faltam DAPK3 crescem mais rapidamente in vivo porque iludem o sistema imunitário. São igualmente resistentes a determinados regimes da imunoterapia, incluindo terapias da combinação usando o construtor imune anti-PD1 do ponto de verificação às pilhas de T antitumorosas do alvo,” diz Sharma.

As companhias farmacéuticas estão levando a cabo imunoterapias para activar STING, que é pretendido ser usado em combinação com construtores imunes do ponto de verificação. Os resultados novos sublinham a importância de ativar STING em pilhas do tumor ele mesmo; para ajustar-se correctamente fora desse sistema alerta adiantado.

“as respostas imunes Tumor-intrínsecas são importantes,” diz o estudo co-primeiro autor Mariko Takahashi, Ph.D., um associado pos-doctoral anterior de LJI que serva agora no centro do cancro do Hospital Geral de Massachusetts. Os pesquisadores estão procurando agora as proteínas adicionais que jogam um papel na resposta imune inata adiantada ao cancro. “Há muitos jogadores no microambiente do tumor,” diz Takahashi.

Source:
Journal reference:

Takahashi, M., et al. (2021) The tumor suppressor kinase DAPK3 drives tumor-intrinsic immunity through the STING–IFN-β pathway. Nature Immunology. doi.org/10.1038/s41590-021-00896-3.