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DAPK3 reduce incremento del tumor activando a STING de feroz-sondeo camino

El resplandor de los aros de una pantera en la oscuridad. El zigzaguear del plano de deriva dorsal de un tiburón encima del agua. Los seres humanos están explorando siempre el mundo para las amenazas. Queremos la ocasión de reaccionar, al movimiento, al lamamiento para la ayuda, antes de que el peligro golpee. Nuestras células hacen la misma cosa.

El sistema inmune natural es el sistema de la alerta temprana de la carrocería. Explora las células constante para los signos que un patógeno o una mutación peligrosa podría causar enfermedad. ¿Y qué hace tiene gusto de buscar? Material genético equivocado.

Los bloques huecos de la DNA, llamados los ácidos nucléicos, se suponen para ser ocultados de distancia en el núcleo de célula. Las enfermedades pueden cambiar eso. Los virus agitan fuera el material genético en las partes de la célula donde no se supone para estar. Las células cancerosas hacen también.

Las “células cancerosas abrigan la DNA dañada,” dice a Sonia Sharma, Ph.D., profesor adjunto en el instituto de La Jolla para la inmunología (LJI). La “DNA de Mislocated o la DNA aberrante es una eñal de peligro a la célula. Ella informa la célula, “hay un problema aquí. “Es como la primera oscilación de la alarma para el sistema inmune.”

Ahora Sharma y sus colegas han publicado un nuevo estudio de la inmunología de la naturaleza que describía el proceso que acciona las células de este de alerta del sistema directamente tumor del interior. Su investigación muestra que una enzima del tumor-supresor llamada DAPK3 es un componente esencial de un sistema de la multi-proteína que detecte el material genético equivocado en células del tumor, y reduce incremento del tumor activando a STING de feroz-sondeo camino.

En el mundo de la inmunoterapia del cáncer, el camino de STING es bien sabido como activador crítico de las células de T de la cáncer-matanza que golpee lejos la inmunorespuesta adaptante potente de la carrocería con el pie. El nuevo estudio muestra que a través de DAPK3 y de STING, el propio sistema inmune natural del tumor desempeña un mayor papel en inmunidad del cáncer que apreciada previamente.

La inmunorespuesta natural tumor-intrínseca desempeña un papel importante en incremento del tumor y la reacción naturales de la inmunoterapia del cáncer.”

Sonia Sharma, doctorado, profesor adjunto, instituto de La Jolla para la inmunología (LJI)

Los tumores desarrollan mutaciones en los genes del tumor-supresor que permiten que crezcan más rápidamente del tejido normal. Descubrimiento del papel crítico que los juegos DAPK3 en el camino de STING destacan un problema distinto en cáncer e inmunoterapia del cáncer. Las células del tumor pueden detectar las mutaciones que permiten que evadan el sistema inmune guardando las células de detectar banderas rojas tales como DNA equivocada.

Sharma y sus colegas con el centro de LJI para la inmunoterapia del cáncer, el Max Planck Institute de la bioquímica, y Uc San Diego encontraron que la baja de la expresión DAPK3 o de la función en células del tumor obstaculizó seriamente la activación de STING.

Su investigación en modelos del ratón muestra que estos tumores fueron ocultados del sistema inmune, y los investigadores observaron muy pocas células de T de cáncer-alcance del “asesino” de CD8+ en tumores de DAPK3-deficient. Como consecuencia, la baja de DAPK3 en tumores disminuyó correspondencia a la inmunoterapia del cáncer.

Los “tumores que faltan DAPK3 crecen más rápidamente in vivo porque evaden el sistema inmune. Son también resistentes a ciertos regímenes de la inmunoterapia, incluyendo terapias de la combinación usando el molde inmune anti-PD1 del punto de verificación a las células de T antitumores del objetivo,” dice Sharma.

Las compañías farmacéuticas están persiguiendo inmunoterapias para activar a STING, que se piensa para ser utilizada conjuntamente con moldes inmunes del punto de verificación. Las nuevas conclusión acentúan la importancia de activar a STING en células del tumor ellos mismos; para fijar correctamente de ese sistema de alerta temprana.

“las inmunorespuestas Tumor-intrínsecas son importantes,” dice el estudio co-primer autor Mariko Takahashi, Ph.D., socio postdoctoral anterior de LJI que ahora sirva en el centro del cáncer del Hospital General de Massachusetts. Los investigadores ahora están buscando las proteínas adicionales que desempeñan un papel en la inmunorespuesta natural temprana al cáncer. “Hay muchos jugadores en el microambiente del tumor,” dice a Takahashi.

Source:
Journal reference:

Takahashi, M., et al. (2021) The tumor suppressor kinase DAPK3 drives tumor-intrinsic immunity through the STING–IFN-β pathway. Nature Immunology. doi.org/10.1038/s41590-021-00896-3.