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Les chercheurs développent le premier modèle humain pour étudier la pathologie neuronale du syndrome de Leigh

Le syndrome de Leigh est la Maladie mitochondriale la plus sévère chez les enfants. Il entraîne la faiblesse musculaire sévère, les défectuosités de mouvement, et les invalidités intellectuelles. Il mène habituellement à la mort dans les premières années de la durée. Aucune demande de règlement causale n'est actuellement disponible. Un des gènes fréquemment mutés dans les patients est SURF1, qui code pour une protéine impliquée en cours de rétablissement d'énergie dans les cellules.

Les modèles animaux n'ont pas récapitulé les défectuosités vues dans les patients transportant des mutations dans SURF1. Par conséquent, les scientifiques n'ont pas eu l'outil pour commencer à comprendre les mécanismes des maladies et pour recenser les objectifs possibles pour la demande de règlement. Ils enregistrent au sujet du premier modèle humain pour cette maladie rare dans des transmissions de nature, publié le 26 mars.

Le groupe de prof. Alessandro Prigione au service de la pédiatrie générale au centre hospitalier universitaire Duesseldorf, Allemagne, en collaboration avec les groupes de prof. Markus Schuelke au service de Neuropediatrics, de Charite Universitaetsmedizin Berlin, et de prof. Nikolaus Rajewsky à l'institut de Berlin pour la biologie de Medical Systems (BIMSB), centre maximum de Delbrueck pour le médicament moléculaire (MDC), ont maintenant développé le premier modèle humain du syndrome de Leigh provoqué par les mutations SURF1.

Pour réaliser ceci, les auteurs ont employé la technologie de la reprogrammation cellulaire, qui active aux cellules de converti de la peau dans les cellules souche qui sont capables de produire des neurones. Ils ont alors utilisé les ciseaux moléculaires CRISPR/Cas9 pour retirer avec précision la mutation des cellules patientes et pour introduire les mutations dans les cellules de contrôle. Ainsi les auteurs pouvaient vérifier l'effet spécifique des mutations SURF1 à un arrière-plan génétique réglé. Ils ont ensuite produit des neurones et des organoids de cerveau, qui sont d'une structure en trois dimensions et reproduisent les caractéristiques du développement précoce d'esprit humain.

Utilisant ces modèles, les auteurs ont découvert que les défectuosités neuronales vues dans les patients peuvent être provoquées par un déficit d'énergie se produisant au niveau des précurseurs neuraux, qui sont les cellules qui produisent des neurones. Ces défectuosités d'énergie mènent à être branché neuronal insuffisant, qui entraîne la fonction cérébrale incorrecte pendant le développement. En conclusion, les auteurs expliquent que les défectuosités étant branchées neuronales peuvent être rectifiées en améliorant la sortie d'énergie des cellules d'ancêtre utilisant le traitement de remontage du gène SURF1 ou à l'aide du médicament Bezafibrate, qui est actuel sûr pour l'utilisation clinique chez les enfants.

Ces découvertes sont importantes puisqu'elles fournissent pour la première fois un modèle pour étudier la pathologie neuronale du syndrome de Leigh provoquée par les mutations SURF1. D'ailleurs, elles indiquent des stratégies pratiques pour traiter des enfants affectés par le syndrome de Leigh de maladie rare, qui est une maladie orpheline avec les besoins médicaux élevés.

Source:
Journal reference:

Inak, G., et al. (2021) Defective metabolic programming impairs early neuronal morphogenesis in neural cultures and an organoid model of Leigh syndrome. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-22117-z.