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I ricercatori sviluppano il primo modello umano per lo studio della patologia di un neurone della sindrome di Leigh

La sindrome di Leigh è la malattia mitocondriale più severa in bambini. Causa la debolezza di muscolo severa, i difetti del movimento e le inabilità intellettuali. Piombo solitamente alla morte nei primi anni di vita. Non c'è nessun trattamento causativo attualmente disponibile. Uno dei geni mutati frequentemente in pazienti è SURF1, che codifica per una proteina in questione nel corso della generazione di energia nelle celle.

I modelli animali non hanno ricapitolato i difetti veduti nei pazienti che portano le mutazioni in SURF1. Di conseguenza, gli scienziati non hanno avuti lo strumento per cominciare capire i meccanismi di malattia e per identificare gli obiettivi possibili per il trattamento. Riferiscono circa il primo modello umano per questa malattia rara nelle comunicazioni della natura, pubblicato il 26 marzo.

Il gruppo di prof. Alessandro Prigione al dipartimento della pediatria generale all'ospedale universitario Duesseldorf, Germania, in collaborazione con i gruppi di prof. Markus Schuelke al dipartimento di Neuropediatrics, di Charite Universitaetsmedizin Berlino e di prof. Nikolaus Rajewsky all'istituto di Berlino per biologia di Medical Systems (BIMSB), centro massimo di Delbrueck per medicina molecolare (MDC), ora ha sviluppato il primo modello umano della sindrome di Leigh causato dalle mutazioni SURF1.

Per raggiungere questo, gli autori hanno impiegato la tecnologia di riprogrammare cellulare, che permette a alle celle di convertito dall'interfaccia nelle cellule staminali che sono capaci della generazione dei neuroni. Poi hanno usato le forbici molecolari CRISPR/Cas9 per eliminare precisamente la mutazione dalle celle pazienti e per introdurre le mutazioni nelle celle di controllo. Così gli autori potevano studiare l'effetto specifico delle mutazioni SURF1 in uno sfondo genetico controllato. Dopo hanno generato i neuroni e i organoids del cervello, che sono di una struttura tridimensionale e riproducono le funzionalità dello sviluppo iniziale del cervello umano.

Facendo uso di questi modelli, gli autori hanno scoperto che i difetti di un neurone veduti nei pazienti possono essere causati da un deficit di energia che accade al livello di precursori neurali, che sono le celle che generano i neuroni. Questi difetti di energia piombo alla ramificazione di un neurone insufficiente, che causa la funzione impropria del cervello durante lo sviluppo. Per concludere, gli autori dimostrano che i difetti di ramificazione di un neurone possono essere corretti migliorando l'output di energia delle celle del progenitore facendo uso della terapia della sostituzione del gene SURF1 o usando la droga Bezafibrate, che è corrente sicura per uso clinico in bambini.

Questi risultati sono importanti poiché forniscono per la prima volta un modello per lo studio della patologia di un neurone della sindrome di Leigh causata dalle mutazioni SURF1. Inoltre, indicano le strategie pratiche per la cura dei bambini influenzati dalla sindrome rara di Leigh di malattia, che è una malattia orfana con gli alti bisogni medici.

Source:
Journal reference:

Inak, G., et al. (2021) Defective metabolic programming impairs early neuronal morphogenesis in neural cultures and an organoid model of Leigh syndrome. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-22117-z.