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Os pesquisadores desenvolvem o primeiro modelo humano para estudar a patologia neuronal da síndrome de Leigh

A síndrome de Leigh é a doença mitocondrial a mais severa nas crianças. Causa a fraqueza de músculo severa, os defeitos do movimento, e inabilidades intelectuais. Conduz geralmente à morte dentro dos primeiros anos de vida. Nenhum tratamento causal está actualmente disponível. Um dos genes transformados freqüentemente nos pacientes é SURF1, que codifica para uma proteína envolvida em processo da geração da energia nas pilhas.

Os modelos animais não recapitularam os defeitos considerados nos pacientes que levam mutações em SURF1. Conseqüentemente, os cientistas não tiveram a ferramenta para começar compreender os mecanismos da doença e para identificar alvos possíveis para o tratamento. Relatam sobre o primeiro modelo humano para esta doença rara em comunicações da natureza, publicado o 26 de março.

O grupo do prof. Alessandro Prigione no departamento da pediatria geral no hospital Duesseldorf da universidade, Alemanha, em colaboração com os grupos do prof. Markus Schuelke no departamento de Neuropediatrics, de Charite Universitaetsmedizin Berlim, e de prof. Nikolaus Rajewsky no instituto de Berlim para a biologia de Medical Systems (BIMSB), centro máximo de Delbrueck para a medicina molecular (CDM), tem desenvolvido agora o primeiro modelo humano da síndrome de Leigh causado pelas mutações SURF1.

Para conseguir este, os autores empregaram a tecnologia de reprogramming celular, que permite às pilhas de converso da pele nas células estaminais que são capazes de gerar os neurônios. Usaram então as tesouras moleculars CRISPR/Cas9 para remover precisamente a mutação das pilhas pacientes e para introduzir as mutações nas pilhas do controle. Assim os autores podiam investigar o efeito específico das mutações SURF1 em um fundo genético controlado. Geraram em seguida os neurônios e os organoids do cérebro, que são de uma estrutura tridimensional e reproduzem as características da revelação adiantada do cérebro humano.

Usando estes modelos, os autores descobriram que os defeitos neuronal considerados nos pacientes podem ser causados por um deficit de energia que ocorre a nível de precursores neurais, que são as pilhas que geram os neurônios. Estes defeitos da energia conduzem à insuficiente ramificação neuronal, que causa a função imprópria do cérebro durante a revelação. Finalmente, os autores demonstram que os defeitos de ramificação neuronal podem ser corrigidos melhorando a saída da energia de pilhas do ancestral usando a terapia da substituição do gene SURF1 ou usando a droga Bezafibrate, que é actualmente segura para o uso clínico nas crianças.

Estes resultados são importantes desde que fornecem pela primeira vez um modelo estudando a patologia neuronal da síndrome de Leigh causada pelas mutações SURF1. Além disso, indicam estratégias práticas para tratar as crianças afetadas pela síndrome rara de Leigh da doença, que é uma doença órfão com necessidades médicas altas.

Source:
Journal reference:

Inak, G., et al. (2021) Defective metabolic programming impairs early neuronal morphogenesis in neural cultures and an organoid model of Leigh syndrome. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-22117-z.