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Sélecter les inhibiteurs SARS-CoV-2 en cellules épithéliales humaines de voie aérienne

Dans un article récent actuellement disponible sur le serveur de prétirage de bioRxiv*, les chercheurs de Belgique et les États-Unis ont expliqué un modèle robuste de réplication pour le coronavirus de syndrôme respiratoire aigu sévère 2 isolats (SARS-CoV-2) en cellules épithéliales humaines primaires à la surface adjacente d'air-liquide et ont évalué l'activité antivirale des inhibiteurs sélectés de réplication virale.

La campagne de vaccination est notre réponse actuelle contre l'écart actuel de SARS-CoV-2 et de pandémie de la maladie de coronavirus (COVID-19). Cependant, car les grandes parties de la population ne sont toujours pas vaccinées, il y a un besoin urgent pour des traitements efficaces. Toujours, sans compter que le remdesivir avec l'avantage clinique fortement discuté, il n'y a aucun antivirals approuvé pour la demande de règlement ou la prévention de cette infection.

Une édition qui entrave leur développement est le manque de modèles physiologique appropriés, pendant que des lignées cellulaires habituellement immortelles provenant du tissu non-respiratoire (et fréquemment non-humain) sont dominant employées dans des études précliniques, avec des problèmes en aval en traduisant les candidats prometteurs de médicament à l'utilisation clinique.

D'autre part, on le sait que la surface adjacente d'air-liquide des cellules épithéliales humaines primaires différenciées de voie aérienne montre (HAEC) l'architecture et la complexité cellulaire du tissu de poumon humain et est également laxiste à une pléthore d'infections virales respiratoires.

Dans cette étude, un organisme de recherche abouti par M. Thuc Nguyen Dan Do à partir de l'institut de Rega à Louvain, Belgique, a décidé d'explorer l'effet des inhibiteurs sélectés SARS-CoV-2 et, semble-t-il, efficaces dans des cultures de HAEC sur la réplication des différents isolats SARS-CoV-2 afin de préparer le terrain pour le développement préclinique amélioré des inhibiteurs viraux.

Cinétique évaluante de réplication

En cet article, cet organisme de recherche au commencement comparé la cinétique de réplication du Belge SARS-CoV-2 isolent GHB-03021 et l'isolat allemand BavPat1 en cellules de Vero (c.-à-d., cellules épithéliales de rein d'un callitriche africain). En outre, la cinétique de réplication a été explorée dans des cultures de HAEC ou de petites cellules de voie aérienne (HsAEC), au °C 35 et 37, respectivement.

Trois analogues de nucléoside, qui sont les inhibiteurs connus de la réplication SARS-CoV-2, ont été choisis comme référence ceux pour des études dans des cultures de HAEC. Ces EIDD-193116-18 inclus (une métabolite actif de molnupiravir de prodrogue), GS-44152412-16 (un nucléoside de parent de remdesivir), et AT-51117 (un analogue de nucléotide de guanosine qui est en activité contre le virus Hépatite C).

Puisqu'il contient tous les types appropriés de cellules trouvés dans les cellules cilié de voies respiratoires (c.-à-d., basique, et de gobelet) inférieures et comprend des cellules exprimant le récepteur ACE2 de l'entrée SARS-CoV-2 et la protéase TMPRSS2 de sérine, ce système expérimental active la dissection des interactions d'hôte-agent pathogène au cellulaire et aux niveaux moléculaires, fournissant, consécutivement, une plate-forme pour le profilage d'antiviral.

L'épreuve de l'inhibition dépendante de la dose

L'étude a prouvé que SARS-CoV-2 peut en effet reproduire efficacement et produire des titres élevés pendant des périodes de temps étendues (au moins huit jours), qui était particulièrement admissible pour un isolat avec le D614G dans la glycoprotéine de pointe à 35 °C.

D'ailleurs, les inhibiteurs de réplication EIDD-1931, GS-441524, et interféron (β1 et λ1) ont incité une inhibition dépendante de la dose de matériel génétique viral et de titres viraux infectieux au côté apical. Réciproquement, AT-511 n'a pas empêché la réplication virale dans ce modèle de test.

L'effet inhibiteur mentionné ci-dessus des interférons vérifiés était significatif, quoiqu'aux fortes concentrations et spécialement pendant les jours initiaux de la demande de règlement. Aux temps-remarques postérieures, bien on a observé l'opposé : la réplication virale a augmenté dans les cultures traitées préalablement, impliquant que le virus peut se briser librement de l'effet de l'interféron.

Modèles robustes pour les inhibiteurs viraux

Cette étude prouve fondamentalement qu'ex vivo les modèles ce qui sont reconstitués des cellules épithéliales trachéales ou petites humaines de voie aérienne sont relativement laxistes pour l'infection SARS-CoV-2 et peuvent énergétiquement produire la progéniture virale à partir des expériences apicales de côté à long terme.

Ce qui a été également noté est que la distance anatomique et la température environnante entre les voies respiratoires humaines supérieures et inférieures peuvent exercer un effet fort sur la cinétique de réplication de SARS-CoV-2 et d'autres virus respiratoires.

« En accord avec d'autres études, nous avons observé l'accroissement SARS-CoV-2 en faveur d'une plus basse température (le °C) 35, qui peut être attribué à la préférence de la température de la glycoprotéine de la pointe SARS-CoV-2 pour son pliage et transport », indiquent des auteurs d'étude en cet article de bioRxiv.

Par conséquent, les deux HAEC et cultures primaires de HsAEC peuvent être employés en tant que modèles robustes pour le profilage de la réplication SARS-CoV-2 et de l'antiviral. En conséquence, cette étude servira de modèle davantage à de recherche s'efforce destiné à développer les inhibiteurs viraux efficaces.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

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Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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