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Selezionare gli inibitori SARS-CoV-2 in celle epiteliali della galleria di ventilazione umana

In un articolo recente attualmente disponibile sul " server " della pubblicazione preliminare del bioRxiv*, i ricercatori dal Belgio e gli Stati Uniti hanno dimostrato un modello robusto della replica per il coronavirus di sindrome respiratorio acuto severo 2 isolati (SARS-CoV-2) in celle epiteliali umane primarie all'interfaccia del aero-liquido ed hanno valutato l'effetto antivirale degli inibitori selezionati della replicazione virale.

La campagna della vaccinazione è la nostra risposta corrente contro la diffusione in corso di pandemia di malattia di coronavirus e di SARS-CoV-2 (COVID-19). Tuttavia, poichè le grandi parti della popolazione ancora non sono vaccinate, non c' è un bisogno urgente per le efficaci droghe. Eppure, oltre a remdesivir con il vantaggio clinico molto dibattuto, non ci sono antivirals approvati per il trattamento o la prevenzione di questa infezione.

Un'emissione che ostacola il loro sviluppo è la mancanza di modelli fisiologicamente pertinenti, mentre le linee cellulari solitamente immortali che provengono dal tessuto non respiratorio (e frequentemente non umano) dominante sono utilizzate negli studi preclinici, con i problemi a valle nella traduzione dei candidati di promessa della droga ad uso clinico.

D'altra parte, è conosciuto che l'interfaccia del aero-liquido delle celle epiteliali differenziate della galleria di ventilazione umana primaria (HAEC) mostra l'architettura e la complessità cellulare del tessuto polmonare umano ed è egualmente permissivo ad una pletora di infezioni virali respiratorie.

In questo studio, un gruppo di ricerca piombo dal Dott. Thuc Nguyen Dan Do dall'istituto di Rega a Lovanio, Belgio, ha deciso di esplorare l'effetto degli inibitori selezionati e secondo le informazioni ricevute efficaci SARS-CoV-2 nelle culture di HAEC sulla replica degli isolati differenti SARS-CoV-2 per collocare la fase per lo sviluppo preclinico migliore degli inibitori virali.

Cinetica di valutazione della replica

In questo documento, questo gruppo di ricerca inizialmente ha confrontato la cinetica della replica dell'isolato GHB-03021 del belga SARS-CoV-2 e dell'isolato tedesco BavPat1 in celle di Vero (cioè, celle epiteliali del rene da un cercopiteco africano). Ancora, la cinetica della replica è stata esplorata nelle culture di HAEC o dalle piccole celle della galleria di ventilazione (HsAEC), a °C 35 e 37, rispettivamente.

Tre analoghi del nucleoside, che sono inibitori conosciuti della replica SARS-CoV-2, sono stati scelti come riferimento un per gli studi nelle culture di HAEC. Questi EIDD-193116-18 inclusi (un metabolita attivo del molnupiravir del profarmaco), GS-44152412-16 (un nucleoside del genitore di remdesivir) e AT-51117 (un analogo del nucleotide della guanosina che è attivo contro il virus dell'epatite C).

Poiché contiene tutti i tipi pertinenti delle cellule trovati all'interno delle celle ciliato delle vie respiratorie (cioè, basale, e di calice) più basse e comprende le celle che esprimono il ricevitore ACE2 dell'entrata SARS-CoV-2 e la proteasi TMPRSS2 della serina, questo sistema sperimentale permette alla dissezione delle interazioni dell'host-agente patogeno ai livelli cellulari e molecolari, fornente, a sua volta, una piattaforma per il delineamento antivirale della droga.

La prova di inibizione dipendente dalla dose

Lo studio ha indicato che SARS-CoV-2 può effettivamente ripiegare efficientemente e produrre gli alti titoli per i periodi di tempo estesi (almeno otto giorni), che era particolarmente valido per un isolato con il D614G nella glicoproteina della punta a 35 °C.

Inoltre, gli inibitori EIDD-1931, GS-441524 ed interferone della replica (β1 e λ1) hanno richiesto un'inibizione dipendente dalla dose di materiale genetico virale e di titoli virali contagiosi sul lato apicale. Per contro, AT-511 non è riuscito ad inibire la replicazione virale in questo modello della prova.

L'effetto inibitorio suddetto degli interferoni provati era significativo, anche se alle alte concentrazioni e specialmente durante i giorni iniziali del trattamento. Ai del tempo punti successivi, abbastanza l'opposto è stato osservato: la replicazione virale è aumentato di culture pretrattate, implicanti che il virus potesse liberarsi dall'effetto di interferone.

Modelli robusti per gli inibitori virali

Questo studio indica basicamente che ex vivo i modelli quale sono ricostituiti dalle celle epiteliali umane della galleria di ventilazione tracheale o piccola sono relativamente permissivi per l'infezione SARS-CoV-2 e possono energetico produrre la progenie virale dagli esperimenti apicali del lato a lungo termine.

Che cosa egualmente è stato notato è che la distanza anatomica e la temperatura circostante fra le vie respiratorie umane superiori e più basse possono esercitare un effetto intenso sulla cinetica della replica di SARS-CoV-2 e di altri virus respiratori.

“In accordo altri studi, abbiamo osservato la crescita SARS-CoV-2 a favore della temperatura più insufficiente (il °C) 35, che può essere attribuito alla preferenza della temperatura della glicoproteina della punta SARS-CoV-2 per la sui piegatura e trasporto„, dice gli autori di studio in questo documento del bioRxiv.

Quindi, entrambi i HAEC e culture primari di HsAEC possono essere usati come modelli robusti per la replica SARS-CoV-2 ed il delineamento antivirale della droga. Di conseguenza, questo studio servirà da cianografia per ulteriore ricerca si adopera puntato su sviluppare gli efficaci inibitori virali.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

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Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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