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Selecionando os inibidores SARS-CoV-2 em pilhas epiteliais da via aérea humana

Em um artigo recente actualmente disponível no server da pré-impressão do bioRxiv*, os pesquisadores de Bélgica e os E.U. demonstraram um modelo robusto da réplica para o coronavirus da Síndrome Respiratória Aguda Grave 2 isolados (SARS-CoV-2) em pilhas epiteliais humanas preliminares na relação do ar-líquido e avaliaram o efeito antiviroso de inibidores virais selecionados da réplica.

A campanha da vacinação é nossa resposta actual contra a propagação em curso da pandemia da doença de SARS-CoV-2 e de coronavirus (COVID-19). Contudo, porque as grandes parcelas da população ainda não estão vacinadas, não hão uma necessidade urgente para drogas eficazes. Ainda, além do remdesivir com benefício clínico pesadamente debatido, não há nenhum antiviral aprovado para o tratamento ou a prevenção desta infecção.

Uma edição que impede de sua revelação é a falta de modelos physiologically relevantes, enquanto as linha celular geralmente imortais que originam do tecido não-respiratório (e freqüentemente não-humano) são usadas pervasively em estudos pré-clínicos, com problemas a jusante em traduzir candidatos prometedores da droga ao uso clínico.

Por outro lado, sabe-se que a relação do ar-líquido de pilhas epiteliais diferenciadas da via aérea humana preliminar (HAEC) mostra a arquitetura e a complexidade celular do tecido de pulmão humano e é-se igualmente permissivo a uma pletora de infecções virais respiratórias.

Neste estudo, um grupo de investigação conduzido pelo Dr. Thuc Nguyen Dan Fazer do instituto de Rega em Lovaina, Bélgica, decidiu explorar o efeito dos inibidores SARS-CoV-2 selecionados, segundo as informações recebidas eficazes em culturas de HAEC na réplica dos isolados SARS-CoV-2 diferentes a fim ajustar a fase para a revelação pré-clínica melhorada de inibidores virais.

Cinética de avaliação da réplica

Neste papel, este grupo de investigação comparou inicialmente a cinética da réplica do isolado GHB-03021 do belga SARS-CoV-2 e do isolado alemão BavPat1 nas pilhas de Vero (isto é, pilhas epiteliais do rim de um macaco verde africano). Além disso, a cinética da réplica foi explorada em culturas de HAEC ou das pilhas pequenas da via aérea (HsAEC), no °C 35 e 37, respectivamente.

Três analogs do nucleoside, que são inibidores conhecidos da réplica SARS-CoV-2, foram escolhidos como a referência umas para estudos em culturas de HAEC. Estes EIDD-193116-18 incluídos (um metabolito activo do molnupiravir do prodrug), GS-44152412-16 (um nucleoside do pai do remdesivir), e AT-51117 (um analog do nucleotide do guanosine que seja activo contra o vírus da hepatite C).

Desde que contem todos os tipos relevantes da pilha encontrados dentro ciliated das vias respiratórias (isto é, básico, das pilhas mais baixas, e de cálice) e inclui as pilhas que expressam o receptor ACE2 da entrada SARS-CoV-2 e o protease TMPRSS2 do serine, este sistema experimental permite a dissecção de interacções do anfitrião-micróbio patogénico a níveis celulares e moleculars, fornecendo, por sua vez, uma plataforma para o perfilamento antiviroso da droga.

A prova da inibição dependente da dose

O estudo mostrou que SARS-CoV-2 pode certamente replicate eficientemente e produzir titers altos por períodos de tempo prolongados (pelo menos oito dias), que era particularmente válido para um isolado com o D614G na glicoproteína do ponto em 35 °C.

Além disso, os inibidores EIDD-1931, GS-441524, e interferona da réplica (β1 e λ1) alertaram uma inibição dependente da dose de material genético viral e de titers virais infecciosos no lado apical. Inversamente, AT-511 não inibiu a réplica viral neste modelo do teste.

O efeito inibitório acima mencionado de interferonas testadas era significativo, embora em concentrações altas e especialmente durante os dias iniciais do tratamento. Em uns tempo-pontos mais atrasados, o oposto foi observado bastante: a réplica viral aumentou nas culturas pretreated, implicando que o vírus pode quebrar livre do efeito da interferona.

Modelos robustos para inibidores virais

Este estudo mostra basicamente que ex vivo os modelos quais são reconstituídos das pilhas epiteliais humanas da via aérea tracheal ou pequena são relativamente permissivos para a infecção SARS-CoV-2 e podem energètica produzir a descendência viral das experiências apicais do lado a longo prazo.

O que foi notado igualmente é que a distância anatômica e a temperatura circunvizinha entre as vias respiratórias humanas superiores e mais baixas podem exercer um efeito intenso na cinética da réplica de SARS-CoV-2 e de outros vírus respiratórios.

“Em conformidade com outros estudos, nós observamos o crescimento SARS-CoV-2 em favor de uma mais baixa temperatura (o °C) 35, que pode ser atribuído à preferência da temperatura da glicoproteína do ponto SARS-CoV-2 para seus dobradura e transporte”, diz autores do estudo neste papel do bioRxiv.

Daqui, ambo o HAEC e culturas preliminares de HsAEC podem ser usados como modelos robustos para o perfilamento da droga da réplica SARS-CoV-2 e do antiviral. Conseqüentemente, este estudo servirá como um modelo para uma pesquisa mais adicional esforça-se visado desenvolver inibidores virais eficazes.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

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Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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