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Selección de los inhibidores SARS-CoV-2 en células epiteliales de la aerovía humana

En un artículo reciente actualmente disponible en el servidor de la prueba preliminar del bioRxiv*, los investigadores de Bélgica y los E.E.U.U. demostraron un modelo robusto de la réplica para el coronavirus de la neumonía asiática 2 aislantes (SARS-CoV-2) en células epiteliales humanas primarias en el interfaz del aire-líquido y valoraron el efecto antivirus de los inhibidores virales seleccionados de la réplica.

La campaña de la vacunación es nuestra respuesta actual contra la extensión en curso del pandémico de la enfermedad de SARS-CoV-2 y del coronavirus (COVID-19). Sin embargo, pues no vacunan, todavía no hay una necesidad a las porciones grandes de la población urgente de drogas efectivas. No obstante, además de remdesivir con la ventaja clínica pesado discutida, no hay antivirals aprobados para el tratamiento o la prevención de esta infección.

Una entrega que obstaculiza su revelado es la falta de modelos fisiológico relevantes, mientras que las variedades de células generalmente inmortales que originan del tejido no-respiratorio (y con frecuencia no humano) penetrante se utilizan en estudios preclínicos, con problemas rio abajo en traducir a candidatos prometedores de la droga al uso clínico.

Por otra parte, se sabe que el interfaz del aire-líquido de las células epiteliales distinguidas de la aerovía humana primaria (HAEC) muestra la configuración y la complejidad celular del tejido pulmonar humano y es también permisivo a una plétora de infecciones virales respiratorias.

En este estudio, un grupo de investigación llevado por el Dr. Thuc Nguyen Dan Do del instituto de Rega en Lovaina, Bélgica, decidía explorar el efecto de los inhibidores seleccionados, según se informa efectivos SARS-CoV-2 en culturas de HAEC sobre la réplica de diversos aislantes SARS-CoV-2 para fijar el escenario para el revelado preclínico perfeccionado de inhibidores virales.

La cinética de valoración de la réplica

En este papel, este grupo de investigación comparó inicialmente la cinética de la réplica del aislante GHB-03021 del belga SARS-CoV-2 y del aislante alemán BavPat1 en las células de Vero (es decir, células epiteliales del riñón de una grapa verde africana). Además, la cinética de la réplica fue explorada en culturas de HAEC o de las pequeñas células de la aerovía (HsAEC), en el °C 35 y 37, respectivamente.

Tres análogos del nucleósido, que son inhibidores sabidos de la réplica SARS-CoV-2, fueron elegidos como referencia unas para los estudios en culturas de HAEC. Estos EIDD-193116-18 incluidos (un metabilito activo del molnupiravir del profármaco), GS-44152412-16 (un nucleósido del padre del remdesivir), y AT-51117 (un análogo del nucleótido de la guanosina que es activo contra virus de la hepatitis C).

Puesto que contiene todos los tipos relevantes de la célula encontrados dentro de las células respiratorias más inferiores ciliated de las vías (es decir, básico, y de cubilete) e incluye las células que expresan el receptor ACE2 del asiento SARS-CoV-2 y la proteasa TMPRSS2 de la serina, este sistema experimental habilita la disección de las acciones recíprocas el ordenador principal-patógeno en los niveles celulares y moleculares, ofreciendo, a su vez, una plataforma para el perfilado antivirus de la droga.

La prueba de la inhibición dosis-relacionada

El estudio ha mostrado que SARS-CoV-2 puede replegar de hecho eficientemente y producir los altos títulos por los plazos extendidos (por lo menos ocho días), que era determinado válido para un aislante con el D614G en la glicoproteína del pico en 35 °C.

Por otra parte, los inhibidores EIDD-1931, GS-441524, e interferón de la réplica (β1 y λ1) incitaron una inhibición dosis-relacionada del material genético viral y de los títulos virales infecciosos en el lado apical. Inversamente, AT-511 no pudo inhibir la réplica viral en este modelo de la prueba.

El efecto inhibitorio ya mencionado de interferones probados era importante, no obstante en las altas concentraciones y especialmente durante los días iniciales del tratamiento. En tiempo-puntos posteriores, el contrario fue observado muy: la réplica viral aumentó de las culturas pretratadas, implicando que el virus puede romperse libremente del efecto del interferón.

Modelos robustos para los inhibidores virales

Este estudio muestra básicamente que ex vivo los modelos cuáles se reconstituyen de las células epiteliales humanas de la aerovía traqueal o pequeña son relativamente permisivos para la infección SARS-CoV-2 y pueden enérgico producir a la progenie viral del lado apical en los experimentos a largo plazo.

Qué también fue observada es que la distancia anatómica y la temperatura circundante entre las vías respiratorias humanas superiores y más inferiores pueden ejercer un efecto intenso sobre la cinética de la réplica de SARS-CoV-2 y de otros virus respiratorios.

“De común acuerdo con otros estudios, observamos el incremento SARS-CoV-2 a favor de una temperatura más baja (el °C) 35, que se puede atribuir a la preferencia de la temperatura de la glicoproteína del pico SARS-CoV-2 para su plegamiento y transporte”, dice a autores del estudio en este papel del bioRxiv.

Por lo tanto, ambo HAEC y culturas primarios de HsAEC se pueden utilizar como modelos robustos para la réplica SARS-CoV-2 y el perfilado antivirus de la droga. Por lo tanto, este estudio servirá como heliografía para la investigación adicional se esfuerza tenido como objetivo el desarrollar de los inhibidores virales efectivos.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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