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Mappatura lineare di epitopo della proteina della punta SARS-CoV-2

La proteina della punta del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo è stata l'obiettivo primario di molti sforzi di scoperta della droga e similmente è utilizzata in ciascuno dei vaccini approvati COVID-19 per suscitare la generazione di anticorpi della proteina della anti-punta, immunità quindi di accordo.

Il dominio dell'ricevitore-associazione della proteina della punta SARS-CoV-2, in particolare, è l'obiettivo della maggior parte della terapeutica ed è l'antigene principale contro cui il virus-host genera congenitalmente gli anticorpi di neutralizzazione. Tuttavia, altre regioni della proteina della punta e di maggior struttura dell'sottounità della proteina a cui appartiene egualmente sono state dimostrate per suscitare la produzione degli anticorpi specifici a loro, alcuni di cui stanno neutralizzando forte verso la funzione vitale del virus.

Inquietudini supplementari per quanto riguarda i fenomeni conosciuti come il potenziamento dipendente dall'anticorpo sono state suscitate, in cui le concentrazioni basse di anticorpi di neutralizzazione possono, infatti, assistere il virus sopra il collegamento fornendo un hydrophobicity favorevole e fare pagare che permettono la migliore infiltrazione della membrana cellulare.

Similmente, inquietudini sono state suscitate che i vaccini potrebbero in alcuni casi fornire un simile meccanismo per migliorare la virulenza, come è stata osservata in alcuni vaccini in anticipo del inattivare-virus nel passato. Oltre direttamente ad influenzare il movimento delle particelle virali attraverso le membrane cellulari, tali anticorpi di neutralizzazione possono anche bloccare l'accesso agli anticorpi di neutralizzazione alle sedi del legame o essere prodotti a favore di migliori anticorpi di neutralizzazione. Di conseguenza, identificare gli anticorpi di neutralizzazione che possono competere agli anticorpi di neutralizzazione per spazio sulla proteina della punta dell'obiettivo SARS-CoV-2 sarebbe utile.

In una pubblicazione recentemente caricata ai rapporti delle cellule da Li et al. (12 marzo 2021th) la proteina che piena della punta SARS-CoV-2 il paesaggio lineare di epitopo è mappato ha basato sui campioni raccolti oltre da 1.000 pazienti, rivelanti due regioni ricche di epitopi lineari e correlanti la varietà di anticorpi generati in un paziente con la severità di malattia.

Identificazione degli epitopi lineari

Il gruppo ha sintetizzato 211 peptide che consiste di 12 amminoacidi ciascuno, misurando l'integrale della proteina della punta SARS-CoV-2 e le ha applicate in un microarray del peptide.

I sieri oltre da 1.000 pazienti positivi COVID-19 e da 500 volontari sani sono stati provati contro la schiera e le intensità del segnale hanno tracciato descrivere l'interazione fra i peptidi e tutti gli anticorpi adatti presenti all'interno dei campioni.

Sedici peptidi di interesse sono stati identificati fra da questi 211, interessante con nessuno che provengono dal dominio dell'ricevitore-associazione della proteina della punta, solitamente la regione mirata a.

La presenza di N-glicosilazione non ha diminuito la risposta di questi epitopi, indicante che le circostanze in vitro studiate non hanno urtato il risultato.

I campioni tutti sono stati raccolti dai pazienti COVID-19 i 15 giorni che seguono inizio di sintomo, come questa è probabilmente la fase in cui plateau di infezione SARS-CoV-2. Questi campioni hanno esibito un maggiori numero e varietà di epitopi rispondenti che il gruppo di controllo e più ulteriormente sono stati categorizzati basato sulla severità di malattia. Le persone con l'infezione severa SARS-CoV-2 hanno esibito un numero e una varietà considerevolmente più significativi di epitopi rispondenti e queste figure correlano forte con il titolo della punta IgG proteina-specifico in sieri, dimostrante che la presenza di epitopi derivati proteina della punta contribuisce alla risposta immunitaria proteina-specifica della punta, come previsto. Le tendenze relative alla popolazione di epitopo egualmente sono state osservate che basato sull'età, il sesso ed altri parametri clinici quale il linfocita contano.

Aumentando la sensibilità del peptide analizzi il gruppo poteva identificare parecchi epitopi lineari nel dominio dell'ricevitore-associazione della proteina della punta e gli anticorpi che mirano loro. Tuttavia, utilizzare questi anticorpi contro la proteina integrale della punta di SARS-CoV-2 ha rivelato poca affinità, che il gruppo suggerisce è dovuto la natura altamente conformazione-dipendente degli epitopi del dominio dell'ricevitore-associazione.

Anticorpi che mirano agli epitopi lineari

Il gruppo ha raccolto ulteriormente i campioni dei sieri dai pazienti durante parecchie settimane ed ha tenuto la carreggiata i livelli di anticorpi verso la proteina della punta ed altri epitopi specificamente identificati. Interessante, la proteina IgG della punta è stata trovata per diminuire comparativamente lentamente nel corso dei 40 giorni comparati agli anticorpi agli epitopi lineari identificati qui, che quasi interamente si eliminano di giorno 30. Una leggera relazione è stata osservata fra questi valori. Gli autori suggeriscono che la diminuzione degli anticorpi contro alcuni epitopi possa successivamente contribuire verso la cessazione nella produzione della punta IgG proteina-specifico.

I 14 epitopi lineari più significativi identificati in questo studio, la maggior parte di cui erano stati dimostrati per suscitare la produzione di un anticorpo specifico, poi sono stati provati in un modello murino. I mouse sono stati immunizzati con una selezione dei peptidi per permettere che la produzione dell'anticorpo accada e poi i sieri sono stati raccolti e si applicati alle analisi di neutralizzazione SARS-CoV-2. Alcuni degli epitopi lineari potevano indurre soltanto l'attività delicata di neutralizzazione nei sieri, mentre il resto non ha suscitato attività, compreso gli epitopi lineari originari dal dominio dell'ricevitore-associazione della proteina della punta, dimostrante il ruolo vitale di conformazione nel riconoscimento dell'anticorpo. La concentrazione di anticorpi verso questi epitopi è molto bassa in sieri rispetto agli anticorpi più influenti che mirano al dominio dell'ricevitore-associazione. Tuttavia, arricchire il siero del mouse con gli anticorpi verso tre degli epitopi ha dimostrato l'attività di neutralizzazione contro la proteina della punta SARS-CoV-2 alle concentrazioni inibitorie che superano quelle osservate per i sieri obbligatori del ricoverato degli anticorpi del dominio del ricevitore.

Questo lavoro potrebbe aiutare nel rafforzamento dell'attività dei vaccini identificando gli epitopi lineari all'interno della proteina della punta SARS-CoV-2 che suscitano la produzione degli anticorpi meno efficaci che gli anticorpi obbligatori del dominio del ricevitore più attivo. Vari degli epitopi lineari identificati sono altamente immunogeni, suscitando la produzione degli anticorpi contro di loro senza forte neutralizzare verso SARS-CoV-2. Impedire la produzione di questi anticorpi può incoraggiare gli anticorpi più utili ad essere prodotto nel loro posto e potenzialmente evitare gli effetti del potenziamento dipendente dall'anticorpo.

Journal reference:
Michael Greenwood

Written by

Michael Greenwood

Michael graduated from Manchester Metropolitan University with a B.Sc. in Chemistry in 2014, where he majored in organic, inorganic, physical and analytical chemistry. He is currently completing a Ph.D. on the design and production of gold nanoparticles able to act as multimodal anticancer agents, being both drug delivery platforms and radiation dose enhancers.

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