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Test clinique de lancement de scientifiques du traitement de rectification de gène de CRISPR dans les patients présentant l'anémie falciforme

Les scientifiques à Uc San Francisco, à Uc Berkeley et à UCLA ont reçu l'approbation des États-Unis Food and Drug Administration pour lancer commun une phase précoce, test clinique premier-dans-humain d'un traitement de rectification de gène de CRISPR dans les patients présentant l'anémie falciforme utilisant les propres cellules souche de sang-formation du patient.

L'essai combinera la technologie de CRISPR développée à l'institut génomique novateur (IGI) - une initiative d'UC Berkeley-UCSF de joint fondée par le scientifique de Prix-gain Jennifer Doudna, PhD Nobel de Berkeley - avec les compétences de l'UCLA à la fabrication d'analyse génétique et de cellules, et les compétences de plusieurs décennies à l'hôpital pour enfants Oakland d'UCSF Benioff dans le sang de cordon ombilical et la greffe de moelle et dans la thérapie génique pour l'anémie falciforme. L'étude de quatre ans comprendra six adultes et trois adolescents avec l'anémie falciforme sévère. Elle planification pour commencer cet été à Oakland et à Los Angeles.

L'essai vise à rectifier directement la mutation de faucille en cellules souche de sang qui les fait produire les hématies déformées, menant à la maladie débilitante et douloureuse, selon le repère Walters, DM, un professeur de la pédiatrie à UCSF et investigateur principal du test clinique et du projet de retouche de gène.

Il sera la première fois que les chercheurs cliniques essayent de rectifier le gène défectueux de bêta-globine en les propres cellules d'un patient avec les outils non-virally livrés de rectification de gène de CRISPR. Précédemment, les chercheurs ont employé des approches plus coûteuses et plus indirectes telles que remettre en service l'hémoglobine foetale ou employer les vecteurs viraux pour supprimer le gène qui arrête la production foetale de globine à la naissance.

Ce traitement a le potentiel de transformer des soins d'anémie falciforme en produisant un accessible, le traitement curatif qui est plus sûr que le traitement actuel de la greffe de cellule souche d'un donneur en bonne santé de moelle osseuse. Si ceci est avec succès appliqué dans de jeunes patients, il a le potentiel d'éviter des complications de la maladie irréversibles. »

MarkWalters, directeur de famille de la Jordanie du programme de sang et de greffe de moelle, hôpital pour enfants Oakland d'UCSF Benioff

L'anémie falciforme est un trouble sanguin génétique qui affecte la structure et le fonctionnement de l'hémoglobine, ramène la capacité des hématies à l'oxygène de transport efficacement, et progresse à une maladie vasculaire continuelle qui affecte approximativement 100.000 Américains et millions mondiaux, avec un effet disproportionné sur la communauté noire.

La maladie est provoquée par un changement d'unique-lettre, ou mutation, d'ADN humain. Cet essai emploiera le génome de CRISPR éditant pour rectifier cette mutation directement. L'équipe projet d'UCSF, les IGI, et l'UCLA ont développé CRISPR_SCD001, un traitement de cellule souche de sang de patient-détail qui a été modifié par une nucléase CRISPR-Cas9 pour stimuler le réglage de la mutation de faucille. Dans cette approche, les cellules souche du patient seront extraites et envoyées au laboratoire de fabrication du gène de l'UCLA pour subir un procédé connu sous le nom d'électroperméabilisation, dans laquelle des cellules sont exposées aux pouls électriques qui produisent les pores temporaires dans leurs membranes. Ces pores permettent à la plate-forme CRISPR-Cas9 d'écrire les cellules souche et la course aux noyaux des cellules, où elle rectifie la mutation de cellule falciforme avant que les cellules soient réintroduites au patient.

« L'objectif de cette forme du traitement de génome-retouche est de rectifier la mutation en assez de cellules souche ainsi le sang donnant droit dans la circulation a rectifié des hématies, » Walters a dit. « A basé sur notre expérience avec des greffes de moelle osseuse, nous prévoyons que cela la rectification de 20% des gènes devrait être suffisante à l'extérieur-pour concurrencer les cellules falciformes indigènes et pour avoir un avantage clinique intense. »

L'électroperméabilisation combinée avec CRISPR est une méthode saine pour éditer des cellules souche de sang, et a été validée dans la sécurité/études toxicologiques précliniques réalisées après consultation avec la FDA.

le Médecin-scientifique Donald Kohn, DM, a développé des thérapies géniques pour plusieurs troubles sanguins génétiques, y compris un remède pour une forme de déficit immunitaire combiné sévère. Il aboutira les activités de laboratoire et de test clinique à l'UCLA et surveillera toute la fabrication du produit médicamenteux CRISPR_SCD001 pour le test clinique. Kohn aboutit également un autre test clinique d'une thérapie génique pour l'anémie falciforme, qui concerne ajouter un gène neuf aux cellules souche du sang des patients pour surmonter la mutation de cellule falciforme.

La « retouche de thérapie génique et de gène permettent à chaque patient de servir de leur propre donneur de cellule souche, » a dit Kohn, un professeur distingué de la microbiologie, de l'immunologie et de la génétique moléculaire à l'École de Médecine de David Geffen à l'UCLA et à un membre du centre de recherche grand de cellule souche d'UCLA. « Dans la théorie, ces approches devraient être beaucoup plus sûres qu'une greffe d'une autre personne et pourraient devenir universellement procurables parce qu'elles éliminent la nécessité de trouver le pointeau dans une meule de foin qui est un donneur apparié de cellule souche. »

Fyodor Urnov, PhD, directeur de technologie et de traduction à IGI, surveillera les activités de bio-informatique et de génomique pour l'étude chez Uc Berkeley.

« Il est remarquable que cet essai neuf vienne d'un consortium d'institutions académiques de pas-pour-bénéfice motivées avec une visibilité à long terme pour guérir la maladie avec une solution abordable qui peut mondial bénéficier chacun qui a besoin de elle, » Urnov a dit. « Le laboratoire d'IGI-UC Berkeley CLIA pour la diagnose clinique, établi avec le commandement de Jennifer Doudna, jouera une fonction clé dans le soutien analytique de l'essai. »

C'était Doudna elle-même qui a approché la première fois l'équipe à l'hôpital pour enfants Oakland d'UCSF Benioff avec l'idée de développer un remède basé sur CRISPR pour l'anémie falciforme en 2014. Cet essai est le résultat du travail préclinique au cours des six dernières années, mais il reste plus à venir.

« Nous sommes motivés pour travailler vers un remède qui peut être accessible et abordable aux patients mondiaux, » Doudna avons dit. « Le lancement de cet essai est une première étape essentielle sur ce circuit. »