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Os cientistas lançam o ensaio clínico de terapia da correcção do gene de CRISPR nos pacientes com doença da célula falciforme

Os cientistas em Uc San Francisco, em Uc Berkeley e em UCLA receberam a aprovação dos E.U. Food and Drug Administration para lançar comum uma fase adiantada, ensaio clínico primeiro-em-humano de uma terapia da correcção do gene de CRISPR nos pacientes com doença da célula falciforme usando próprias células estaminais deformação do paciente.

A experimentação combinará a tecnologia de CRISPR desenvolvida no instituto inovativo da genómica (IGI) - uma iniciativa do UC Berkeley-UCSF da junção fundada pelo cientista devencimento Jennifer Doudna do Nobel de Berkeley, PhD - com a experiência do UCLA na fabricação genética da análise e da pilha, e a experiência de décadas no hospital de crianças Oakland de UCSF Benioff na transplantação do cordão umbilical e da abóbora e na terapia genética para a doença da célula falciforme. O estudo de 4 anos incluirá seis adultos e três adolescentes com doença severa da célula falciforme. É planeado começar este verão em Oakland e em Los Angeles.

A experimentação aponta corrigir directamente a mutação da foice em células estaminais do sangue que faz com que criem glóbulos vermelhos deformados, conduzindo à doença debilitante e dolorosa, de acordo com Mark Walters, DM, um professor da pediatria em UCSF e investigador principal do ensaio clínico e do gene que edita o projecto.

Será a primeira vez que os pesquisadores clínicos tentam corrigir o gene defeituoso da beta-globina em próprias pilhas de um paciente com as ferramentas non-virally entregadas da correcção do gene de CRISPR. Previamente, os pesquisadores usaram umas aproximações mais caras e mais indirectas tais como reactivating a hemoglobina fetal ou a utilização de vectores virais para suprimir o gene que desliga a produção fetal da globina no nascimento.

Esta terapia tem o potencial transformar o cuidado da doença da célula falciforme produzindo um tratamento acessível, curativo que seja mais seguro do que a terapia actual da transplantação da célula estaminal de um doador saudável da medula. Se isto é aplicado com sucesso em pacientes novos, tem o potencial impedir complicações irreversíveis da doença.”

MarkWalters, o director da família de Jordânia do sangue e a abóbora transplantam o programa, o hospital de crianças Oakland de UCSF Benioff

A doença da célula falciforme é uma desordem de sangue genética que afecte a estrutura e a função da hemoglobina, reduza a capacidade de glóbulos vermelhos ao oxigênio do transporte eficientemente, e progride a uma doença vascular crônica que afecte aproximadamente 100.000 americanos e milhões no mundo inteiro, com um efeito desproporcional na comunidade preta.

A doença é causada por uma mudança da único-letra, ou pela mutação, no ADN humano. Esta experimentação usará o genoma de CRISPR que edita para corrigir directamente esta mutação. A equipe de projecto de UCSF, os IGI, e o UCLA desenvolveram CRISPR_SCD001, uma terapia de célula estaminal paciente-específica do sangue que fosse alterada por uma nuclease CRISPR-Cas9 para estimular o reparo da mutação da foice. Nesta aproximação, as células estaminais de sangue do paciente serão extraídas e enviadas ao laboratório da fabricação do gene do UCLA para submeter-se a um processo conhecido como o electroporation, em que as pilhas são expor aos pulsos elétricos que criam os poros provisórios em suas membranas. Estes poros permitem que a plataforma CRISPR-Cas9 incorpore as células estaminais e o curso de sangue aos núcleos de pilhas, onde corrige a mutação da célula falciforme antes que as pilhas estejam reintroduzidas ao paciente.

“O objetivo deste formulário da terapia deedição é corrigir a mutação em bastante células estaminais assim que o sangue resultante na circulação corrigiu glóbulos vermelhos,” Walters disse. “Baseado em nossa experiência com transplantações da medula, nós prevemos que isso corrigir 20% dos genes deve ser suficiente para fora-para competir as células falciformes nativas e para ter um benefício clínico forte.”

O Electroporation combinado com o CRISPR é um método são para editar células estaminais do sangue, e foi validado nos estudos pré-clínicos da segurança/toxicologia executados após a consulta com o FDA.

o Médico-cientista Donald Kohn, DM, desenvolveu as terapias genéticas para diversas desordens de sangue genéticas, incluindo uma cura para um formulário da imunodeficiência combinada severa. Conduzirá as actividades do laboratório e do ensaio clínico no UCLA e vigiará toda a fabricação do produto de droga CRISPR_SCD001 para o ensaio clínico. Kohn igualmente está conduzindo um outro ensaio clínico de uma terapia genética para a doença da célula falciforme, que envolve adicionar um gene novo às células estaminais do sangue dos pacientes para superar a mutação da célula falciforme.

A “terapia genética e a edição do gene permitem que cada paciente serva como seu próprio doador da célula estaminal,” disse Kohn, um distinto professor da microbiologia, da imunologia e da genética molecular na Faculdade de Medicina de David Geffen no UCLA e em um membro do centro de pesquisa largo da célula estaminal do UCLA. “Na teoria, estas aproximações devem ser muito mais seguras do que uma transplantação de uma outra pessoa e poderiam tornar-se universal disponíveis porque eliminam a necessidade de encontrar a agulha em um monte de feno que seja um doador combinado da célula estaminal.”

Fyodor Urnov, PhD, director da tecnologia e da tradução em IGI, vigiará as actividades da bioinformática e da genómica para o estudo em Uc Berkeley.

“É notável que esta experimentação nova vem de um consórcio das instituições académicos sem fins lucrativos incentivadas com uma visão a longo prazo para curar a doença com uma solução disponível que possa global beneficiar todos que a precisa,” Urnov diga. “O laboratório de IGI-UC Berkeley CLIA para diagnósticos clínicos, construído com liderança de Jennifer Doudna, jogará um papel chave no apoio analítico para a experimentação.”

Era Doudna ela mesma que aproximou primeiramente a equipe no hospital de crianças Oakland de UCSF Benioff com a ideia de desenvolver uma cura CRISPR-baseada para a doença da célula falciforme em 2014. Esta experimentação é o resultado do trabalho pré-clínico sobre os seis anos passados, mas há ainda mais a vir.

“Nós somos motivado trabalhar para uma cura que possa ser acessível e disponível aos pacientes no mundo inteiro,” Doudna dissemos. “O lançamento desta experimentação é uma primeira etapa essencial nesse trajecto.”