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A terapia genética restaura o vison nos cães com formulário severo do amaurosis congenital de Leber

Gustavo Aguirre e William Beltran, oftalmologista veterinários e cientistas da visão na escola da Universidade da Pensilvânia da medicina veterinária, estudaram uma vasta gama de desordens de cegueira retinas diferentes. Mas esse causado por mutações no gene NPHP5, conduzindo a um formulário do amaurosis congenital de Leber (LCA), é um do mais severos.

As crianças com esta desordem não são visuais. Têm um vagueamento, procurarando o olhar em suas faces e são diagnosticados geralmente em uma idade nova.”

Gustavo Aguirre, oftalmologista veterinário e cientista da visão, escola da Universidade da Pensilvânia da medicina veterinária

Uma doença quase idêntica ocorre naturalmente nos cães. Em um papel novo na terapia molecular do jornal, Aguirre, Beltran, e os colegas em Penn e em outras instituições demonstraram que uma terapia genética canina pode restaurar a estrutura normal e a função às pilhas do fotorreceptor do cone da retina, que, em pacientes de LCA, se não falha para tornar-se normalmente. Entregar uma cópia normal da versão canina ou humana do gene NPHP5 restaurou a visão em cães tratados.

“O que é surpreendente é que você pode tomar esta doença em que as pilhas de cone formaram incompleta, e a terapia restaura sua função--não tiveram nenhuma função qualquer antes--e recupere sua estrutura,” diz Aguirre.

“Essa plasticidade é incrível e dá-nos muita esperança,” Beltran diz.

LCA inclui uma vasta gama de desordens herdadas da visão caracterizadas pela cegueira que golpeiam na primeira infância. O formulário de LCA associado com as mutações NPHP5 é raro, afetando aproximadamente 5.000 povos no mundo inteiro. Sabido como um ciliopathy, afecta as pestanas das pilhas da retina. As pilhas das pestanas são estruturas antennalike nas pilhas do fotorreceptor que traduzem a energia da luz em sinais visuais.

Na doença NPHP5, pilhas do fotorreceptor da haste--aqueles responsáveis para a visão na luminosidade reduzida--degenere e morra progressivamente cedo na doença. Contudo os fotorreceptores do cone, que permitem a visão de cor e, na retina central, a percepção do detalhe fino, quando anormal estrutural, sobreviva, embora sem função.

Aguirre e Beltran, junto com colegas e co-autores no trabalho actual, Artur Cideciyan e Samuel Jacobson na Faculdade de Medicina do Perelman de Penn, encontraram o sucesso com aproximações da terapia genética a tratar uma variedade de desordens herdadas da visão. Frequentemente, apontaram tratar cedo no curso de uma doença retina, antes que as pilhas do fotorreceptor morram ou degenerem inteiramente. Mas o facto de que as pilhas de cone persistiram neste formulário de LCA conduziu os pesquisadores considerar se uma terapia que visasse cones não poderia apenas parar mas inverte o curso da doença.

Testando esta aproximação, a equipe entregou as injecções retinas de vectores virais adeno-associados, uma plataforma para ferrying a versão normal do gene NPHP5, em um olho de cada um de nove cães cinco-semana-velhos com a desordem da visão. Sabido como a terapia do aumento do gene, a injecção é usada para fornecer um gene saudável nas desordens onde a mutação causal conduz a uma proteína defeituosa ou ausente.

Para determinar a eficácia do tratamento, os pesquisadores usaram uma técnica chamada a electrorretinografia, que mede a resposta elétrica de pilhas do fotorreceptor a um estímulo claro, assim como o tomografia óptico da coerência, que permite a imagem lactente não invasora de secções transversais finos da retina. Ambos os meios de avaliar a terapia experimental renderam resultados encorajadores. Nos olhos tratados dos cães, o segmento exterior dos cones regrew.

Além, quando os cães tratados tinham aproximadamente seis meses velhos, sua visão foi testada usando um curso da obstáculo-vacância. Quando seu olho tratado foi vendado os olhos, tiveram a dificuldade na navegação; contudo, quando esse olho foi descoberto, sua capacidade para evitar obstáculos foi melhorada notàvel.

“O que é assim que apelando e assim que excitando aqui somos que nós apenas não estamos parando um processo da doença, nós estamos revertendo realmente uma pilha do fotorreceptor que seja anormal se transformar normal e função,” dizemos Beltran. “Esta doença nos cães paraleliza muito pròxima a doença nos seres humanos, em termos bastante específicos, tão lá é muito apoio para o pensamento que uma aproximação similar do tratamento poderia igualmente ajudar crianças.”

Os estudos em curso sugerem que o tratamento possa ser eficaz mesmo quando entregado em estados avançados de doença. Com apoio mais adicional, os pesquisadores esperam mover a pesquisa ao longo do trajecto para um ensaio clínico nos povos.

Source:
Journal reference:

Aguirre, G.D., et al. (2021) Gene Therapy Reforms Photoreceptor Structure and Restores Vision in NPHP5-associated Leber Congenital Amaurosis. Molecular Therapy. doi.org/10.1016/j.ymthe.2021.03.021.