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O estudo derrama a luz nova no papel da privação do oxigênio na revelação do cancro

Uma equipe de pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade do Colorado publicou recentemente um papel que oferece a introspecção nova no papel que privação do oxigênio, ou a hipóxia, jogos na revelação do cancro.

O membro Joaquin Espinosa do centro do cancro do CU, PhD, é o investigador sénior no papel, que espera ajudará a conduzir aos tratamentos mais visados para o cancro.

Para seu papel publicado este mês nas comunicações da natureza do jornal, em Espinosa e no resto da equipe -; Zdenek Andrysik, PhD; Dobrador da urze, PhD; e Matthew Galbraith, PhD -; tecnologias avançadas usadas da genómica para traçar a resposta das células cancerosas à hipóxia com detalhe inaudito, conduzindo às descobertas novas sobre como os factores hipóxia-inducible (HIFs) afectam células cancerosas e crescimento do tumor.

O grande debate da hipóxia

A adaptação celular à hipóxia é um dos aspectos fundamentais da biologia do cancro, especialmente em tumores contínuos.

“A maioria de tumores não podem crescimento a menos que figurarem para fora uma maneira de induzir a formação de vasos sanguíneos novos os fornecer com o oxigênio e os outros nutrientes,” Galbraith explicam. “Assim, o que acontece dentro dos tumores contínuos é submete-se a períodos intermitentes de baixo oxigênio entre círculos da formação nova do vaso sanguíneo.”

A pesquisa passada centrou-se primeiramente sobre o efeito a longo prazo da hipóxia no crescimento do tumor, geralmente caracterizando o como a promoção oncogenic, ou do cancro. Contudo, outros estudos indicaram que os factores que detectam a hipóxia, conhecidos como factores inducible da hipóxia, ou HIFs, podem actuar como supressores do crescimento do tumor em alguns ajustes. A fim avançar o campo além desta controvérsia, Espinosa e os colegas investigaram a resposta aguda imediata à hipóxia.

“Nós empregamos uma tecnologia pioneiro da genómica que ninguém empregasse neste campo antes que permitiu que nós considerassem o que acontece às células cancerosas dentro de minutos das privar do oxigênio,” Espinosa diz.

Esta tecnologia permitiu-os de identificar centenas de genes hipóxia-inducible ativados logo em cima da privação do oxigênio, “primeiros que respondes nesta resposta celular importante.

Então, empregaram aproximações computacionais da biologia em grande, - conjunto de dados disponíveis para pressupr publicamente a função destes genes hipóxia-inducible em centenas de linha celular do cancro crescidas no laboratório e em centenas de amostras do tumor das pacientes que sofre de cancro.

O que encontraram era que quando uma pilha é privada do oxigênio, sua primeira reacção é parar de crescer a fim preservar seus nutrientes e oxigênio existentes. Isso significa neste momento, causas da hipóxia uma reacção tumor-supressivo, na maior parte impedindo a síntese de proteínas novas. Realiza-se somente depois uns períodos mais longos de hipóxia que os tumores comecem crescer e se reproduzir por metástese enquanto as pilhas invadem tecidos vizinhos à procura do oxigênio.

É havido muito debate sobre se estes factores hipóxia-inducible promovem o crescimento do tumor ou impedem o crescimento do tumor. A conclusão que nós viemos a é que todos era direita a um grau. os factores Hipóxia-inducible podem suprimir o crescimento do tumor impedindo a síntese da proteína cedo sobre, mas podem igualmente avançar o crescimento do tumor em estados avançados promovendo a capacidade das células cancerosas para invadir tecidos vizinhos. Depende de quando você a está olhando.”

Joaquin Espinosa, PhD, investigador sénior do estudo e membro, centro do cancro do CU

Importante, os mecanismos da supressão do tumor e a promoção induzida por HIFs são favoráveis à intervenção farmacológica. A supressão do tumor é negociada pela inibição de uma enzima conhecida como o mTOR, que por sua vez pode ser inibido pelas drogas disponíveis usadas frequentemente em terapias do cancro. do “os inibidores mTOR podiam imitar os efeitos supressivos do tumor de HIFs,” Galbraith explicam.

O mecanismo da promoção do tumor, por outro lado, tem que fazer com a necessidade das pilhas para o oxigênio após um período prolongado de hipóxia. Geralmente, nossas pilhas são mantidas unidas e no lugar por uma estrutura chamada a matriz extracelular.

Contudo, após a privação do oxigênio para uma quantidade de tempo mais longa, o interruptor de HIFs em um grupo de enzimas que podem degradar a matriz extracelular, permitindo que as células cancerosas escapem o tumor oxigênio-destituído. Isto conduz às células cancerosas que entram na circulação sanguínea e que espalham aos tecidos previamente saudáveis.

“Estes resultados sublinham a importância de desenvolver inibidores das enzimas hipóxia-inducible que degradam o colagénio e os outros componentes da matriz extracelular,” Espinosa dizem.

Um mapa novo oferece a esperança para tratamentos visados

Espinosa e sua equipe esperam que sua pesquisa guiará a revelação das terapias futuras que podem melhorar as células cancerosas elas mesmas do alvo não somente, mas igualmente visa os processos direitos nas células cancerosas nos momentos adequados.

Considerando que nossa compreensão precedente pode ter conduzido pesquisadores do cancro tentar fechar completamente a resposta da hipóxia, a pesquisa da equipe do CU indica que pode ser preferível a visar somente por vezes.

Os “povos têm tentado visar os factores hipóxia-inducible com terapêutica diferente, mas esta pesquisa sugeriria que você pudesse querer exercitar algum cuidado sobre quando você aplica aquele a terapêutica, dado que o HIFs pode ser tumor supressivo nas fases iniciais de hipóxia,” Galbraith dissesse.

“Desde que a resposta hypoxic pode ser tumor supressivo em alguns contextos e oncogenic em outros contextos, não é uma boa ideia emitir uma indicação geral que nós devemos sempre tentar a fechar para baixo,” Espinosa adiciona. “Pelo contrário, nós devemos pensar sobre que aspecto da resposta hypoxic ao alvo, e aquele são o aspecto onde a hipóxia conduz a invasão e a metástase.”

A pesquisa é igualmente inovador no seu traço detalhado da resposta hypoxic nas células cancerosas, que Espinosa diz era somente novas tecnologias de utilização possíveis.

“Como você faz descobertas novas?” Espinosa pede. “Bem, você usa novas tecnologias e instrumentos novos, e aquele é o lugar onde o centro do cancro é sempre muito de suporte, certificando-se de que os recursos compartilhados têm os instrumentos os mais atrasados.”

Espinosa espera ver que estudos complementares dos pesquisadores que usam o mapa que sua equipe criou no futuro.

“Eu diria que esta é uma melhoria definitiva no traço dos eventos adiantados da hipóxia,” Espinosa diz. “E a beleza daquela é que uma vez que você tem um bom mapa da terra, muitos povos podem a usar.”

Source:
Journal reference:

Andrysik, Z., et al. (2021) Multi-omics analysis reveals contextual tumor suppressive and oncogenic gene modules within the acute hypoxic response. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-21687-2.