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La variante B.1.351 de l'Afrique du Sud SARS-CoV-2 échappe facilement au vaccin de Spoutnik

La pandémie de courant de la maladie nouvelle 2019 (COVID-19) de coronavirus a été provoquée par le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère, qui a subi de nombreuses mutations en son génome pour apparaître en tant que différentes variantes. Dorénavant, douzaine vaccins ont reçu l'autorisation d'utilisation de secours, et beaucoup de pays autour du monde ont commencé des campagnes de masse de vaccination.

Un rapport de recherche neuf de prétirage posté au serveur de medRxiv* rend compte de la caractéristique vaccinique de résistance qui pousse la fin de la pandémie plus loin.

Variantes des mutations de préoccupation et de pointe

La plupart des vaccins maintenant en service ou étant orientation développée sur produire des anticorps à la protéine virale de pointe, qui négocie l'entrée et l'infection de cellule hôte. Ceci est basé sur la forte corrélation entre les anticorps de neutralisation à la pointe et l'immunité protectrice.

Le monde a récent été témoin de l'émergence des variantes hautement transmissibles et virulentes de SARS-CoV-2, cependant. L'étude actuelle examine le point auquel vaccin-a obtenu des anticorps neutralisent ces variantes.

Le premier de ces variantes de préoccupation (VOCs) est la variante BRITANNIQUE, également B.1.1.7 appelé (501Y.V1, COV 202012/01), qui a rapidement augmenté dans la prévalence depuis son premier dépistage en novembre 2020, pour composer 97% de génomes ordonnancés avant fin janvier 2021.

Il a des mutations multiples dans le gène de pointe, indiquant qu'il a pu avoir surgi chez une personne immunodéprimée pendant l'infection chronique. Non seulement écarte-t-il plus rapidement, mais il est susceptible également d'entraîner une fatalité plus élevée de cas.

Deux variantes supplémentaires ont apparu, une d'Afrique du Sud et l'autre du Brésil, nommé B.1.351 et P.1, respectivement. Celles-ci se sont avérées pour s'échapper de la neutralisation une fois incubées avec des anticorps produits en réponse à la première onde de la pandémie. Le résultat était plusieurs réinfections documentées.

Chacune des trois variantes a la mutation de N501Y dans le domaine récepteur-grippant de pointe (RBD), accompagné de deux autres dans les virus B.1.351 et P.1 - K417N/T et E484K.

E484K est déterminé pour être associé à l'évasion des sérums et des anticorps monoclonaux convalescents, respectivement. Par conséquent, comme prévu, évasion immunisée d'exposition de ces deux lignées des sérums convalescents de première onde et anticorps vaccin-obtenus.

Cependant, ces deux variantes semblent être moins transmissibles puisque leur dépistage aux USA n'a pas été suivi d'une augmentation significative dans les cas. D'autre part, la mutation d'E484K s'est avérée pour apparaître dans plusieurs autres lignées, qui montrent à une augmentation dans différents pays le monde plus de.

On est la sous-lignée B.1.526, qui montre une augmentation plus rapide de prévalence que la variante BRITANNIQUE, et peut réinfecter les patients qui ont récupéré du premier virus d'onde, immunité de troupeau de ce fait d'élusion. Un un autre est la lignée P.2 qui a une mutation unique d'E484K dans le RBD, et montre le rapid écarté en Argentine et d'autres pays sud-américains, suivant son dépistage au Brésil.

La pointe stabilisée de pré-fusion est plus immunogène

Les vaccins avec l'efficacité la plus élevée emploient une forme stabilisée de la protéine de pointe avec deux remplacements appareillés de proline, la verrouillant sur la forme de prefusion. D'autres, qui emploient la pointe de wildtype, peuvent se protéger contre la maladie sévère mais pas contre l'infection à cause des niveaux plus bas des anticorps de neutralisation.

Ceci a été observé pour être vrai du vaccin d'Astra-Zeneca ChAdOx1, basé sur un vecteur d'adénovirus. En Afrique du Sud, où 93% d'infections sont dus à B.1.351, le vaccin n'a pas évité le léger à modéré COVID-19.

Le vaccin V ou GAM-COVID-VCA de Spoutnik est également basé sur la pointe de type sauvage. Ses résultats d'essai de la phase 3 intérimaires ont été rapportés pour montrer une efficacité vaccinique de 92%, mais ceci n'a compris les variantes actuel de diffusion ni aucune lignée contenant E484K.

L'utilisation de ce vaccin dans plusieurs pays en Amérique du Sud et en Europe de l'Est, sans compter que la Russie, exige que son efficacité contre les variantes résistantes neuves soit vérifiée, car elles sont trouvées généralement dans ces régions.

Rétablissement de VSV réplication-compétent portant la pointe SARS-CoV-2 (rcVSV-CoV2-S). (a) Schéma de l
Rétablissement de VSV réplication-compétent portant la pointe SARS-CoV-2 (rcVSV-CoV2-S). (a) Schéma de l'élément génomique de codage de rcVSV-CoV2-S et de la procédure de sauvetage de virus. Le promoteur T7 maximal (T7prom) suivi d'une ribozyme de poisson-marteau (HhRbz) et de la ribozyme de HDV (HDVRbz) plus le terminateur T7 (T7term) sont positionnés au 3' et à 5' des fins de l'ADNc viral, respectivement. Un EGFP (E) l'élément transcriptionnel est mis au 3' terminus à tenir compte de la transcription de haut niveau. SARS-CoV-2-S est copié au lieu de VSV-G utilisant les sites indiqués de restriction conçus pour faciliter l'échange facile des variantes ou des mutants de pointe. Pour le sauvetage de virus, (clones F8-2) les cellules hautement laxistes 293T-ACE2+TMPRSS2 étaient transfecté avec le plasmide de codage de génome, plasmides d'aide codant N motivé par le CMV, P, M, et L gènes, et polymérase codon-optimisée par codage du pCAGS T7-RNA (T7opt-RNAP). 48-72 le hpi, cellules de transfecté tournent EGFP+ et commencent à former des syncytiums. Supernatants contenant rcVSV-CoV2-S sont alors amplifiés en cellules Vero-TMPRSS2. (b) Images représentatives du rétablissement de novo de rcVSV-CoV2-S en cellules de la transfecté 293T-ACE2-TMPRSS2 (F8-2) comme décrit en (a). Les cellules uniques de GFP+ sont détectables à la goujon-transfection de 2 ou 3 jours (dpt). Certaines de ces derniers forment des centres des syncytiums par la DPT 4. Des images sont prises par cytometer de représentation de Celigo (Nexcelom) et sont les composés de calcul du nombre identique d'inducteurs dans chacun bien. La barre blanche est égale à 1 mm. (c) Commission gauche : Rendement d'entrée de rcVSV-CoV2-S en cellules 293T parentales, 293T exprimant stablement seul ACE2 (293T-ACE2) ou avec TMPRSS2 (293T-ACE2+TMPRSS2). Des dilutions séquentielles des barres de virus amplifiées sur les cellules Vero-TMPRSS2 ont été employées pour infecter les lignées cellulaires indiquées dans des 96 plaques bonnes en triples exemplaires. Le signe de GFP a été trouvé et compté par un hpi 10 de cytometer de représentation de Celigo (Nexcelom). Les symboles représentent la moyenne de 3 répliques avec des barres d'erreur indiquant l'écart-type. Commission droite : La caractéristique du cadre ombragé par gris dans la Commission gauche est augmentée pour montrer les différents points d'informations aux dilutions indiquées. la voie-ANOVA 2 a été utilisée comme moyen de comparer les différences entre les lignées cellulaires à n'importe quelle dilution donnée. Les valeurs réglées de p du test de comparaisons multiple de Tukey sont données (NS ; non significatif, * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p = 0,001, **** p < 0,001).

Quels étaient les résultats d'étude ?

L'étude actuelle analyse l'activité de neutralisation de sérum dans les échantillons obtenus à partir de des bénéficiaires vacciniques douzaine Spoutniks V en Argentine. Ce pays a déjà trouvé beaucoup de variantes indépendantes d'E484K-bearing, avec ou sans des remplacements de N501Y, en tandem avec son transfert vaccinique.

Les chercheurs ont constaté que porter de pseudoviruses l'un ou l'autre la pointe du wildtype D614G, et la pointe B.1.1.1.7 ont été effectivement neutralisés par les sérums vacciniques, dans des analyses sous tension de neutralisation de réduction de plaque de virus. Le titre de moyen géométrique (GMT) des titres de neutralisation était 49, assimilé à cela de l'essai de la phase III.

Cependant, ces sérums ont montré le modéré à une réduction marquée des titres de neutralisation contre la protéine de pointe portant E484K, et la variante BRITANNIQUE. Même à la concentration sérique la plus élevée utilisée, 9/12 d'échantillons de sérum n'étaient pas capable d'empêcher 50% de particules virales B.1351, et seulement la moitié des sérums a fait ainsi contre le mutant d'E484K.

Les chercheurs ont conclu que les titres de neutralisation de virus (VNTs) étaient réduits par sept et triples contre la lignée B.1.351 et la pointe d'E484K, respectivement, relativement à la pointe de wildtype.

Différents modes

Sur l'analyse approfondie, la réaction des anticorps de neutralisation au virus a été classifiée dans quatre. Un groupe a montré passablement bas à 50% des concentrations inhibitrices (IC50) contre des variantes de wildtype et de pointe du R-U.

Cependant, il ne pourrait pas atteindre IC90 même aux concentrations sériques plus élevées possible. Contre des mutants d'E484K, l'IC50 est réduit, mais la neutralisation se produira toujours aux concentrations sériques élevées.

Le deuxième groupe empêche le wildtype, la pointe de B.1.1.7 et d'E484K aux fortes concentrations mais ne peut pas empêcher la variante sud-africaine à la concentration la plus élevée.

Le troisième groupe peut neutraliser E484K et B.351 avec IC50 assimilé au wildtype et aux variantes du R-U, plus ainsi aux concentrations sériques élevées.

Le quatrième groupe se compose d'un sérum exceptionnel sans la capacité de neutralisation contre le wildtype, les variantes E484K ou B.1.351, mais de la capacité de neutralisation contre l'assimilé variable BRITANNIQUE au premier groupe.

Résultats vacciniques de sérum d'AstraZeneca

Ceci fait écho les résultats obtenus à partir des analyses sous tension de neutralisation de réduction de plaque de virus de sérums vacciniques d'AstraZeneca, où l'activité de neutralisation contre la variante sud-africaine B.1.351 a chuté par 4 - au fois 33 relativement à la pointe de wildtype. Sept de 12 bénéficiaires vacciniques dont les sérums ont neutralisé la variante B.1.1 n'ont montré aucune activité de neutralisation contre B.1.351.

Assimilées, bien que petites, des réductions de la capacité de neutralisation ont été vues avec les sérums vacciniques des bénéficiaires vacciniques de Moderna/Pfizer, à 7-8-fold.

Résistance à la neutralisation

Quand le vaccin a été examiné en analysant l'inhibition des protéines de wildtype et de pointe de COV utilisant le RBD-FC soluble, l'affinité de pointe-récepteur s'est avérée pour suivre les courbures classiques de réponse à dose donnée. La composante de Fc d'un anticorps est la pièce qui identifie le récepteur, dans ce cas, l'enzyme de conversion de l'angiotensine humaine 2 (ACE2).

La variante BRITANNIQUE et sud-africaine a montré une légère diminution d'inhibition de RBD-FC d'entrée virale, avec 1,5 - et augmentation de 2 fois dans l'IC50, respectivement. Ceci pourrait avoir été prévu du fait ce ils que les deux ont le remplacement de N501Y se sont associés à l'affinité RBD-ACE2 améliorée.

Cependant, ce n'est pas compatible avec la sensibilité de la pointe variable BRITANNIQUE dans des analyses de neutralisation de virus, comme montré plus tôt. Ainsi, les découvertes proposent que le VOCs avec ces différentes pointes montrent différents modes d'évasion de la neutralisation anticorps-assistée par des sérums obtenue par le vaccin de Spoutnik V.

En d'autres termes, la résistance à la neutralisation offerte par la variante sud-africaine se produit par un mécanisme différent que cela du mutant d'E484K.

Quelles sont les implications ?

C'est l'apparence d'étude la plus tôt que les bénéficiaires du vaccin de Spoutnik V ont eu la capacité de neutralisation réduite contre la pointe de mutant de B.1.351 et d'E484K, respectivement.

Le COV du R-U n'est pas très résistant aux anticorps préexistants ou vaccin-induits, mais la variante B.1.351 montre la résistance marquée. En fait, 8 de 12 échantillons ne pouvaient pas atteindre IC90 à la concentration sérique plus élevée possible.

On n'en a neutralisé la variante BRITANNIQUE mais aucun des autres trois. Ces découvertes sont d'intérêt particulier parce que chacun des trois VOCs transporte le remplacement de N501Y RBD qui s'entretient affinité accrue pour le récepteur ACE2.

La mutation d'E484K est présente dans 17 lignées trouvées en Amérique du Sud et est le seul remplacement dans le RBD dans bon nombre d'entre elles. Son rôle dans l'évasion immunisée de beaucoup d'anticorps monoclonaux RBD-dirigés est déjà connu. Cependant, l'étude actuelle prouve qu'elle est également associée à l'évasion des anticorps polyclonaux.

Cette résistance est compétitive et est absente à des concentrations sériques plus élevées. Ce n'est pas le cas avec l'ensemble de mutations qui définit la variante B.1.351, qui échappe à la neutralisation avec le sérum non dilué, comme montré par la courbure de réponse à dose donnée.

L'étude prouve que le profil de neutralisation de sérum de n'importe quelle variante de pointe peut plus amplement être décrit par son IC50 relativement à la pointe de wildtype, et la pente de réponse à dose donnée.

Tandis que le vaccin de Spoutnik V se protège probablement contre COVID-19 sévère après l'infection par SARS-CoV-2 VOCs, il est problématique que B1.351, ainsi que tous les mutants d'E484K-bearing, soit résistant à la neutralisation par des sérums obtenus par ce vaccin.

Cependant, les fonctionnements effecteurs FC-assistés des anticorps peuvent également être instrumentaux dans l'efficacité protectrice des anticorps obligatoires in vivo, même sans neutralisation d'entrée virale. D'ailleurs, cette étude ne capte pas l'immunité à médiation cellulaire aux épitopes multiples.

« Pris ensemble, nos caractéristiques arguent du fait que le contrôle de l'activité de neutralisation obtenue par les sérums vacciniques sera nécessaire sur une base actuelle. »

Savoir quelles variantes peuvent encore écarter parmi les personnes vaccinées et naturellement immunisées aidera à décider si des vaccins doivent être mis à jour afin de contenir une telle boîte de vitesses et aider à porter la pandémie à une extrémité plus rapide.

Avis *Important

le medRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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