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La variante B.1.351 del Sudafrica SARS-CoV-2 sfugge facilmente al vaccino di sputnik

La pandemia corrente della malattia novella 2019 (COVID-19) di coronavirus è stata causata dal coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo, che ha subito le numerose mutazioni in suo genoma per emergere come varianti differenti. A partire da ora, dozzina vaccini hanno ricevuto l'autorizzazione di uso di emergenza e molti paesi intorno al mondo hanno iniziato le campagne di massa della vaccinazione.

Una nuova pubblicazione della pubblicazione preliminare inviata al " server " del medRxiv* riferisce sui dati vaccino della resistenza che spingono la conclusione della pandemia più lontano.

Varianti delle mutazioni della punta e di preoccupazione

La maggior parte dei vaccini ora in uso o essendo fuoco sviluppato sulla generazione degli anticorpi alla proteina virale della punta, che media l'entrata e l'infezione della cellula ospite. Ciò è basata sulla forte correlazione fra gli anticorpi di neutralizzazione alla punta e l'immunità protettiva.

Il mondo recentemente ha testimoniato l'emergenza delle varianti altamente ereditarie e virulente di SARS-CoV-2, tuttavia. Lo studio corrente esamina le dimensioni a cui vaccino-ha suscitato gli anticorpi neutralizzano queste varianti.

Il primo di queste varianti di preoccupazione (VOCs) è la variante BRITANNICA, anche chiamata B.1.1.7 (501Y.V1, COV 202012/01), che è aumentato rapido di prevalenza dalla sua prima rilevazione nel novembre 2020, per comporre 97% dei genoma ordinati da ora alla fine di gennaio 2021.

Ha mutazioni multiple nel gene della punta, indicante che può sorgere in una persona immunocompromised durante l'infezione cronica. Non solo si sparge più velocemente, ma è egualmente probabile causare il più alta fatalità di caso.

Due nuove varianti sono emerso, una dal Sudafrica e l'altra dal Brasile, definito B.1.351 e P.1, rispettivamente. Questi sono stati trovati per sfuggire a da neutralizzazione una volta incubati con gli anticorpi generati in risposta alla prima onda della pandemia. Il risultato era parecchie reinfezioni documentate.

Tutte e tre le varianti hanno la mutazione di N501Y nel dominio dell'ricevitore-associazione della punta (RBD), accompagnato da due altri nei virus B.1.351 e P.1 - K417N/T e E484K.

E484K è stabilito per essere associato con la fuga dai sieri convalescenti e dagli anticorpi monoclonali, rispettivamente. Di conseguenza, come previsto, fuga immune di manifestazione di entrambi questi stirpi dai sieri convalescenti della prima onda ed anticorpi vaccino-suscitati.

Tuttavia, queste due varianti sembrano essere meno ereditarie poiché la loro rilevazione negli Stati Uniti non è stata seguita da un importante crescita nei casi. D'altra parte, la mutazione di E484K è stata trovata per emergere in parecchi altri stirpi, che stanno mostrando un aumento in paesi differenti dappertutto.

Uno è sotto-stirpe B.1.526, che mostra un più aumento rapido nella prevalenza che la variante BRITANNICA e può reinfect i pazienti che hanno recuperato dal primo virus dell'onda, immunità del gregge così di elusione. Un altro è lo stirpe P.2 che ha una singola mutazione di E484K nel RBD e sta mostrando la rapida sparsa in Argentina ed altri paesi sudamericani, seguenti la sua rilevazione nel Brasile.

La punta stabilizzata di pre-fusione è più immunogena

I vaccini con il più alta efficacia usano un modulo stabilizzato della proteina della punta con le due sostituzioni accoppiate della prolina, chiudente la a chiave nel modulo di prefusion. Altri, che usino la punta del wildtype, possono proteggere dalla malattia severa ma non dall'infezione a causa dei livelli più bassi degli anticorpi di neutralizzazione.

Ciò è stata osservata per essere vero per il vaccino di Astra-Zeneca ChAdOx1, in base ad un vettore dell'adenovirus. Nel Sudafrica, in cui 93% delle infezioni sono dovuto B.1.351, il vaccino non è riuscito ad impedire il delicato--moderato COVID-19.

Il vaccino V o Gam-COVID-VCA di sputnik egualmente è basato sulla punta selvaggio tipa. I sui risultati di prova di fase 3 provvisori sono stati riferiti per mostrare un'efficacia vaccino di 92%, ma questo non ha compreso le varianti corrente di circolazione né alcun stirpe che contengono E484K.

L'uso di questo vaccino in parecchi paesi nel Sudamerica ed in Europa Orientale, oltre alla Russia, affida che in mandato la sua efficacia contro le nuove varianti resistenti è provata, poichè stanno trovandi più comunemente in queste regioni.

Generazione di VSV replica-competente che sopporta SARS-CoV-2 punta (rcVSV-CoV2-S). (A) Disegno schematico della costruzione genomica di codifica di rcVSV-CoV2-S e della procedura di salvataggio del virus. T7 il promotore massimo (T7prom) seguito da un ribozima della martello-testa (HhRbz) e dal ribozima di HDV (HDVRbz) più T7 il terminatore (T7term) è posizionato al 3
Generazione di VSV replica-competente che sopporta SARS-CoV-2 punta (rcVSV-CoV2-S). (A) Disegno schematico della costruzione genomica di codifica di rcVSV-CoV2-S e della procedura di salvataggio del virus. T7 il promotore massimo (T7prom) seguito da un ribozima della martello-testa (HhRbz) e dal ribozima di HDV (HDVRbz) più T7 il terminatore (T7term) è posizionato al 3' ed a 5' estremità del cDNA virale, rispettivamente. Un EGFP (E) l'unità trascrizionale è collocata al 3' estremità da tenere conto trascrizione ad alto livello. SARS-CoV-2-S è clonato invece di VSV-G facendo uso dei siti indicati della restrizione destinati per facilitare lo scambio facile di varianti o mutanti della punta. Per il salvataggio del virus, cloni F8-2) le celle altamente permissive 293T-ACE2+TMPRSS2 (transfected con il plasmide di codifica del genoma, plasmidi dell'assistente che codificano da N guidato CMV, P, m. e L geni e la polimerasi codone-ottimizzata la codifica del pCAGS T7-RNA (T7opt-RNAP). 48-72 il hpi, celle transfected gira EGFP+ e comincia formare i sincizi. Supernatants che contiene rcVSV-CoV2-S poi è ampliato in celle Vero-TMPRSS2. (B) immagini rappresentative della generazione di de novo di rcVSV-CoV2-S in celle transfected 293T-ACE2-TMPRSS2 (F8-2) come descritto in (A). Le singole celle di GFP+ sono rilevabili ad una post-transfezione dei 2-3 giorni (dpt). Alcuni di questi formano i fuochi dei sincizi dalla DPT 4. Le immagini sono catturate dal cytometer della rappresentazione di Celigo (Nexcelom) e sono compositi di calcolo dal numero identico dei campi in ciascuno bene. La barra bianca è uguale a 1 millimetro. (C) comitato sinistro: Risparmio di temi dell'entrata di rcVSV-CoV2-S in celle parentali 293T, 293T che esprime stabile ACE2 da solo (293T-ACE2) o con TMPRSS2 (293T-ACE2+TMPRSS2). Le diluizioni seriali delle azioni del virus ampliate sulle celle Vero-TMPRSS2 sono state usate per infettare le linee cellulari indicate in 96 lastre grosse buone in triplici copie. Il segnale di GFP è stato individuato e contato stato da un hpi 10 di cytometer della rappresentazione di Celigo (Nexcelom). I simboli rappresentano la media di 3 repliche con le barre di errore che indicano la deviazione standard. Comitato giusto: I dati dalla casella protetta gray nel comitato sinistro sono ampliati per mostrare i diversi punti di informazioni alle diluizioni indicate. il modo-ANOVA 2 è stato usato confrontare le differenze fra le linee cellulari a tutta la diluizione data. I valori di regolato P dalla prova di confronti multipla di Tukey sono dati (NS; non significativo, * P < 0,05, ** P < 0,01, *** P = 0,001, **** P < 0,001).

Che cosa erano i risultati di studio?

Lo studio corrente analizza l'attività di neutralizzazione del siero in campioni ottenuti da dozzina destinatari vaccino di sputnik V in Argentina. Questo paese già ha individuato molte varianti dell'indipendente E484K-bearing, con o senza le sostituzioni di N501Y, con il suo srotolamento vaccino.

I ricercatori hanno trovato che sopportare degli pseudoviruses qualsiasi la punta del wildtype D614G e la punta B.1.1.1.7 efficacemente sono stati neutralizzati dai sieri vaccino, nelle analisi in tensione di neutralizzazione di riduzione della placca del virus. Il titolo di media geometrica (GMT) dei titoli di neutralizzazione era 49, simile a quello della prova di fase III.

Tuttavia, questi sieri hanno mostrato il moderato ad una profonda riduzione dei titoli di neutralizzazione contro la proteina della punta che sopporta E484K e la variante BRITANNICA. Neppure all'più alta concentrazione nel siero usata, i campioni di 9/12 di siero non erano capaci di inibizione del 50% delle particelle virali B.1351 e soltanto la metà dei sieri ha agito in tal modo contro il mutante di E484K.

I ricercatori hanno concluso che i titoli di neutralizzazione del virus (VNTs) sono stati ridotti di sette e triplo contro lo stirpe B.1.351 e la punta di E484K, rispettivamente, riguardante la punta del wildtype.

Modi differenti

Su ulteriore analisi, la risposta di neutralizzazione dell'anticorpo al virus è stata classificata in quattro. Un gruppo ha mostrato ragionevolmente in basso a 50% le concentrazioni inibitorie (IC50) contro le varianti della punta del Regno Unito e del wildtype.

Tuttavia, non potrebbe raggiungere IC90 neppure alle più alte concentrazioni possibili nel siero. Contro i mutanti di E484K, il IC50 è diminuito, ma la neutralizzazione ancora si presenterà alle alte concentrazioni nel siero.

Il secondo gruppo inibisce il wildtype, la punta di E484K e di B.1.1.7 alle alte concentrazioni ma non può inibire la variante sudafricana all'più alta concentrazione.

Il terzo gruppo può neutralizzare sia E484K che B.351 con simile IC50 al wildtype ed alle varianti del Regno Unito, più così alle alte concentrazioni nel siero.

Il quarto gruppo consiste di un siero insolito senza abilità di neutralizzazione contro il wildtype, le varianti E484K o B.1.351, ma con la capacità di neutralizzazione contro il simile variabile BRITANNICO al primo gruppo.

Risultati vaccino del siero di AstraZeneca

Ciò echeggia i risultati ottenuti dalle analisi in tensione di neutralizzazione di riduzione della placca del virus dei sieri vaccino di AstraZeneca, dove l'attività di neutralizzazione contro la variante sudafricana B.1.351 è caduto da 4 - alla volta 33 riguardante la punta del wildtype. Sette di 12 destinatari vaccino di cui i sieri hanno neutralizzato la variante B.1.1 non hanno mostrato attività di neutralizzazione contro B.1.351.

Simili, sebbene piccole, le riduzioni della capacità di neutralizzazione siano vedute con i sieri vaccino dei destinatari vaccino Pfizer/di Moderna, a 7-8-fold.

Resistenza a neutralizzazione

Quando il vaccino è stato analizzato analizzando l'inibizione delle proteine della punta del COV e del wildtype facendo uso di RBD-Fc solubile, l'affinità del punta-ricevitore è stata trovata per seguire le curve classiche di reazione al dosaggio. La componente di Fc di un anticorpo è la parte che riconosce il ricevitore, in questo caso, l'enzima di conversione dell'angiotensina umano 2 (ACE2).

Sia la variante BRITANNICA che sudafricana ha mostrato una leggera diminuzione nell'inibizione di RBD-Fc di entrata virale, con 1,5 - e un aumento di 2 volte nel IC50, rispettivamente. Ciò potrebbe attendersi dal fatto quel essi che entrambe hanno la sostituzione di N501Y si sono associate con affinità migliorata RBD-ACE2.

Tuttavia, questo non è coerente con la sensibilità della punta variabile BRITANNICA nelle analisi di neutralizzazione del virus, come indicato più presto. Quindi, i risultati suggeriscono che il VOCs con queste punte differenti mostri i modi differenti di fuga da neutralizzazione anticorpo-mediata dai sieri suscitata dal vaccino di sputnik V.

Cioè la resistenza a neutralizzazione offerta dalla variante sudafricana si presenta da un meccanismo differente che quella del mutante di E484K.

Che cosa sono le implicazioni?

Ciò è rispettivamente la rappresentazione di studio più iniziale che i destinatari del vaccino di sputnik V abbiano diminuito neutralizzare la capacità contro la punta mutante di E484K e di B.1.351.

Il COV del Regno Unito non è molto resistente dagli agli anticorpi preesistenti o indotti da vaccino, ma la variante B.1.351 mostra la profonda resistenza. Infatti, 8 di 12 campioni non potevano raggiungere IC90 all'più alta concentrazione possibile nel siero.

Uno non ne ha neutralizzato la variante BRITANNICA ma degli altri tre. Questi risultati sono di interesse particolare perché tutti e tre le VOCs portano la sostituzione di N501Y RBD che conferisce affinità aumentata per il ricevitore ACE2.

La mutazione di E484K è presente in 17 stirpi individuati nel Sudamerica ed è la sola sostituzione nel RBD in molte di loro. Il suo ruolo nell'evasione immune di molti anticorpi monoclonali RBD-diretti già è conosciuto. Tuttavia, lo studio corrente indica che egualmente è associato con la fuga dagli anticorpi policlonali.

Questa resistenza è non Xerox ed è assente alle più alte concentrazioni nel siero. Ciò non è il caso con l'insieme delle mutazioni che definisce la variante B.1.351, che sfugge alla neutralizzazione con il siero non diluito, come indicato dalla curva di reazione al dosaggio.

Lo studio indica che il profilo di neutralizzazione del siero di tutta la variante della punta può più ampiamente essere descritto dal suo IC50 riguardante la punta del wildtype ed il pendio di reazione al dosaggio.

Mentre il vaccino di sputnik V probabilmente protegge da COVID-19 severo dopo l'infezione da SARS-CoV-2 VOCs, è problematico che B1.351 come pure tutti i mutanti di E484K-bearing, è resistenti a neutralizzazione dai sieri suscitati da questo vaccino.

Tuttavia, le funzioni Fc-mediate dell'effettore degli anticorpi possono anche essere strumentali nell'efficacia protettiva degli anticorpi obbligatori in vivo, anche senza neutralizzazione dell'entrata virale. Inoltre, questo studio non cattura l'immunità cellulare agli epitopi multipli.

Catturato insieme, i nostri dati sostengono che la sorveglianza dell'attività di neutralizzazione suscitata dai sieri vaccino sarà necessaria su base continuativa.„

Conoscere quali varianti possono ancora spargersi fra vaccinato e le persone naturalmente immuni contribuiranno a decidere se i vaccini devono essere migliorati per contenere tale trasmissione e contribuire a portare la pandemia ad un'estremità più rapida.

Avviso *Important

il medRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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