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A variação B.1.351 de África do Sul SARS-CoV-2 escapa facilmente a vacina do esputinique

A pandemia actual da doença nova 2019 do coronavirus (COVID-19) foi causada pelo coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), que se submeteu a mutações numerosas em seu genoma para emergir como variações diferentes. A partir de agora, dúzia vacinas receberam a autorização do uso da emergência, e muitos países em todo o mundo iniciaram campanhas em massa da vacinação.

Um artigo de investigação novo da pré-impressão afixado ao server do medRxiv* relata nos dados vacinais da resistência que empurram o fim da pandemia mais distante.

Variações de mutações do interesse e do ponto

A maioria de vacinas agora no uso ou em ser foco desenvolvido em gerar anticorpos à proteína viral do ponto, que negocia a entrada e a infecção da pilha de anfitrião. Isto é baseado na correlação forte entre anticorpos de neutralização ao ponto e a imunidade protectora.

O mundo tem testemunhado recentemente a emergência de variações altamente transmissíveis e virulentos de SARS-CoV-2, contudo. O estudo actual examina a extensão a que vacina-induziu anticorpos neutralizam estas variações.

O primeiro destas variações do interesse (VOCs) é a variação BRITÂNICA, igualmente chamada B.1.1.7 (501Y.V1, VOC 202012/01), que aumentou ràpida na predominância desde sua primeira detecção em novembro de 2020, para compo 97% de genomas arranjados em seqüência ao fim de janeiro de 2021.

Tem mutações múltiplas no gene do ponto, indicando que pode ter elevarado em uma pessoa immunocompromised durante a infecção crônica. Não somente espalha mais rapidamente, mas é igualmente provável causar uma fatalidade mais alta do caso.

Duas mais variações emergiram, uma de África do Sul e a outro de Brasil, denominado B.1.351 e P.1, respectivamente. Estes foram encontrados para escapar da neutralização quando incubados com os anticorpos gerados em resposta à primeira onda da pandemia. O resultado era diversos reinfections documentados.

Todas as três variações têm a mutação de N501Y no domínio receptor-obrigatório do ponto (RBD), acompanhado de dois outro nos vírus B.1.351 e P.1 - K417N/T e E484K.

E484K é estabelecido para ser associado com o escape dos soros convalescentes e dos anticorpos monoclonais, respectivamente. Conseqüentemente, como esperado, escape imune da mostra de ambas estas linhagens dos soros convalescentes da primeira onda e anticorpos vacina-induzidos.

Contudo, estas duas variações parecem ser menos transmissíveis desde que sua detecção nos E.U. não foi seguida por um aumento significativo nos casos. Por outro lado, a mutação de E484K foi encontrada para emergir em diversas outras linhagens, que estão mostrando a um aumento em países diferentes o mundo sobre.

Um é a secundário-linhagem B.1.526, que mostra um aumento mais rápido na predominância do que a variação BRITÂNICA, e pode reinfect os pacientes que recuperaram do primeiro vírus da onda, imunidade do rebanho assim da ilusão. Outra é a linhagem P.2 que tem uma única mutação de E484K no RBD, e está mostrando o rapid espalhado a Argentina e ao outro sul - países americanos, seguindo sua detecção em Brasil.

O ponto estabilizado da pre-fusão é mais imunogenético

As vacinas com a eficácia a mais alta usam um formulário estabilizado da proteína do ponto com duas substituições emparelhadas do proline, travando a no formulário do prefusion. Outro, que usam o ponto do wildtype, podem proteger contra a doença severa mas não contra a infecção devido aos níveis inferiores de anticorpos de neutralização.

Isto foi observado para ser verdadeiro da vacina de Astra-Zeneca ChAdOx1, com base em um vector do vírus adenóide. Em África do Sul, onde 93% das infecções são devido a B.1.351, a vacina não impediu o suave-à-moderado COVID-19.

A vacina V ou Gam-COVID-VAC do esputinique é baseada igualmente no selvagem-tipo ponto. Seus resultados experimentais da fase 3 provisórios foram relatados para mostrar uma eficácia vacinal de 92%, mas este não incluiu as variações actualmente de circulação nem nenhuma linhagem que contêm E484K.

O uso desta vacina em diversos países em Ámérica do Sul e em Europa Oriental, além de Rússia, encarrega-se de que sua eficácia contra as variações resistentes novas esteja testada, porque estão sendo encontrados mais comumente nestas regiões.

Geração de VSV réplica-competente que carrega o ponto SARS-CoV-2 (rcVSV-CoV2-S). (a) Diagrama esquemático da construção genomic da codificação de rcVSV-CoV2-S e do procedimento de salvamento do vírus. O promotor T7 máximo (T7prom) seguido por um ribozyme da martelo-cabeça (HhRbz) e pelo ribozyme de HDV (HDVRbz) mais o terminal T7 (T7term) é posicionado no 3
Geração de VSV réplica-competente que carrega o ponto SARS-CoV-2 (rcVSV-CoV2-S). (a) Diagrama esquemático da construção genomic da codificação de rcVSV-CoV2-S e do procedimento de salvamento do vírus. O promotor T7 máximo (T7prom) seguido por um ribozyme da martelo-cabeça (HhRbz) e pelo ribozyme de HDV (HDVRbz) mais o terminal T7 (T7term) é posicionado no 3' e em 5' extremidades do cDNA viral, respectivamente. Um EGFP (E) a unidade transcricional é colocada no 3' término a permitir a transcrição de nível elevado. SARS-CoV-2-S é clonado no lugar de VSV-G usando os locais indicados da limitação projetados facilitar a troca fácil de variações ou de mutantes do ponto. Para o salvamento do vírus, (clone F8-2) as pilhas 293T-ACE2+TMPRSS2 altamente permissivos transfected com o plasmídeo da codificação do genoma, os plasmídeo do ajudante que codificam N CMV-conduzido, o P, o M, e o L genes, e a polimerase codon-aperfeiçoada codificação do pCAGS T7-RNA (T7opt-RNAP). 48-72 o hpi, pilhas transfected gira EGFP+ e começa-o formar syncytia. Supernatants que contem rcVSV-CoV2-S é amplificado então nas pilhas Vero-TMPRSS2. (b) Imagens representativas da geração de novo de rcVSV-CoV2-S (F8-2) nas pilhas 293T-ACE2-TMPRSS2 transfected como descrito em (a). As únicas pilhas de GFP+ são detectáveis em um cargo-transfection de 2-3 dias (dpt). Alguma destes forma focos dos syncytia por DPT 4. As imagens são tomadas pelo cytometer da imagem lactente de Celigo (Nexcelom) e são compostos computacionais do número idêntico de campos em cada um bem. A barra branca é igual a 1 milímetro. (c) Painel esquerdo: Eficiência da entrada de rcVSV-CoV2-S nas pilhas 293T parentais, 293T que expressa estàvel ACE2 apenas (293T-ACE2) ou com TMPRSS2 (293T-ACE2+TMPRSS2). As diluições de série dos estoques do vírus amplificados nas pilhas Vero-TMPRSS2 foram usadas para contaminar as linha celular indicadas em 96 placas boas as em três exemplares. O sinal de GFP foi detectado e contado por um hpi 10 do cytometer da imagem lactente de Celigo (Nexcelom). Os símbolos representam a média de 3 replicates com as barras de erro que indicam o desvio padrão. Painel direito: Os dados da caixa protegida cinza no painel esquerdo são expandidos para mostrar os pontos de dados individuais nas diluições indicadas. a maneira-ANOVA 2 foi usada de comparar as diferenças entre linha celular em toda a diluição dada. Os valores ajustados de p do teste de comparações múltiplo de Tukey são dados (ns; nao significativo, * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p = 0,001, **** p < 0,001).

Que eram os resultados do estudo?

O estudo actual analisa a actividade da neutralização do soro nas amostras obtidas de dúzia receptores vacinais do esputinique V em Argentina. Este país tem detectado já muitas variações independentes de E484K-bearing, com ou sem substituições de N501Y, com seu desenrolamento vacinal.

Os pesquisadores encontraram que o carregamento dos pseudoviruses um ou outro o ponto do wildtype D614G, e o ponto B.1.1.1.7 estiveram neutralizados eficazmente pelos soros vacinais, em ensaios vivos da neutralização da redução da chapa do vírus. O titer do meio geométrico (GMT) de titers de neutralização era 49, similar àquele da experimentação da fase III.

Contudo, estes soros mostraram o moderado a uma redução marcada em titers da neutralização contra a proteína do ponto que carrega E484K, e a variação BRITÂNICA. Mesmo na concentração a mais alta do soro usada, as amostras de 9/12 de soro não eram capazes de inibir 50% das partículas B.1351 virais, e somente a metade dos soros fez assim contra o mutante de E484K.

Os pesquisadores concluíram que os titers de neutralização do vírus (VNTs) estiveram reduzidos por sete e por três-dobra contra a linhagem B.1.351 e por ponto de E484K, respectivamente, relativo ao ponto do wildtype.

Modos diferentes

Na análise mais aprofundada, a resposta de neutralização do anticorpo ao vírus foi classificada em quatro. Um grupo mostrou razoavelmente baixo a 50% concentrações inibitórios (IC50) contra variações do wildtype e do ponto do Reino Unido.

Contudo, não poderia alcançar IC90 mesmo nas concentrações possíveis as mais altas do soro. Contra mutantes de E484K, o IC50 é reduzido, mas a neutralização ainda ocorrerá em concentrações altas do soro.

O segundo grupo inibe o wildtype, o ponto de B.1.1.7 e de E484K em concentrações altas mas não pode inibir o sul - variação africana na concentração a mais alta.

O terceiro grupo pode neutralizar E484K e B.351 com o IC50 similar ao wildtype e às variações do Reino Unido, mais assim em concentrações altas do soro.

O quarto grupo consiste em um soro incomum sem a capacidade de neutralização contra o wildtype, as variações E484K ou B.1.351, mas com capacidade de neutralização contra o similar variante BRITÂNICO ao primeiro grupo.

Resultados vacinais do soro de AstraZeneca

Isto ecoa os resultados obtidos dos ensaios vivos da neutralização da redução da chapa do vírus dos soros vacinais de AstraZeneca, onde a actividade de neutralização contra o sul - variação africana B.1.351 deixou cair por 4 - à dobra 33 relativo ao ponto do wildtype. Sete de 12 receptores vacinais cujos os soros neutralizaram a variação B.1.1 não mostraram nenhuma actividade de neutralização contra B.1.351.

Similares, embora pequenas, as reduções na capacidade de neutralização foram consideradas com os soros vacinais de receptores vacinais de Moderna/Pfizer, em 7-8-fold.

Resistência à neutralização

Quando a vacina foi testada analisando a inibição das proteínas do wildtype e do ponto do VOC usando RBD-Fc solúvel, a afinidade do ponto-receptor foi encontrada para seguir curvas clássicas da dose-. O componente de Fc de um anticorpo é a peça que reconhece o receptor, neste caso, a enzima deconversão humana 2 (ACE2).

o Reino Unido e o sul - variação africana mostrou uma diminuição ligeira na inibição de RBD-Fc de entrada viral, com 1,5 - e elevação de 2 dobras no IC50, respectivamente. Isto pôde ter sido esperado do facto esse eles que ambos têm a substituição de N501Y associaram com a afinidade RBD-ACE2 aumentada.

Contudo, isto não é consistente com a sensibilidade do ponto variante BRITÂNICO em ensaios da neutralização do vírus, como mostrado mais cedo. Assim, os resultados sugerem que o VOCs com estes pontos diferentes mostre modos diferentes de escape da neutralização anticorpo-negociada por soros induzida pela vacina do esputinique V.

Ou seja a resistência à neutralização oferecida pelo sul - a variação africana ocorre por um mecanismo diferente do que aquela do mutante de E484K.

Que são as implicações?

Esta é a exibição a mais adiantada do estudo que os receptores da vacina do esputinique V se tinham reduzido neutralizar a capacidade contra o ponto do mutante de B.1.351 e de E484K, respectivamente.

O VOC do Reino Unido não é muito resistente aos anticorpos pre-existentes ou vacina-induzidos, mas a variação B.1.351 mostra resistência marcada. De facto, 8 de 12 amostras eram incapazes de alcançar IC90 na concentração possível a mais alta do soro.

Um não neutralizou a variação BRITÂNICA mas nenhumas dos outros três. Estes resultados são da preocupação especial porque todos os três VOCs levam a substituição de N501Y RBD que confere afinidade aumentada para o receptor ACE2.

A mutação de E484K esta presente em 17 linhagens detectadas em Ámérica do Sul e é a única substituição no RBD em muita deles. Seu papel na evasão imune de muitos anticorpos monoclonais RBD-dirigidos é sabido já. Contudo, o estudo actual mostra que está associado igualmente com o escape dos anticorpos polyclonal.

Esta resistência é competitiva e é ausente em umas concentrações mais altas do soro. Este não é o caso com o grupo de mutações que define a variação B.1.351, que escapa a neutralização com soro puro, como mostrado pela curva da dose-.

O estudo mostra que o perfil da neutralização do soro de toda a variação do ponto pode mais inteiramente ser descrito por seu IC50 relativo ao ponto do wildtype, e a inclinação da dose-.

Quando a vacina do esputinique V proteger provavelmente contra COVID-19 severo depois da infecção por SARS-CoV-2 VOCs, é problemático que B1.351, assim como todos os mutantes de E484K-bearing, são resistentes à neutralização pelos soros induzidos por esta vacina.

Contudo, as funções Fc-negociadas do effector dos anticorpos podem igualmente ser instrumentais na eficácia protectora de anticorpos obrigatórios in vivo, mesmo sem neutralização da entrada viral. Além disso, este estudo não captura a imunidade comunicada pelas células aos resumos múltiplos.

Tomado junto, nossos dados argumentem que a fiscalização da actividade de neutralização induzida por soros vacinais será necessária numa base permanente.”

Saber que variações podem ainda espalhar entre vacinado e os indivíduos naturalmente imunes ajudarão a decidir se as vacinas precisam de ser promovidas a fim conter tal transmissão e a ajudar a trazer a pandemia a uma extremidade mais rápida.

Observação *Important

o medRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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