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La variante B.1.351 de Suráfrica SARS-CoV-2 escape fácilmente la vacuna de Sputnik

El pandémico actual de la enfermedad nueva 2019 (COVID-19) del coronavirus fue causado por el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática, que ha experimentado mutaciones numerosas en su genoma para emerger como diversas variantes. A partir de ahora, docena vacunas han recibido la autorización del uso de la emergencia, y muchos países en todo el mundo han iniciado campañas en masa de la vacunación.

Un nuevo trabajo de investigación de la prueba preliminar asentado al servidor del medRxiv* denuncia sobre los datos vaccíneos de la resistencia que activan el final del pandémico más lejos.

Variantes de las mutaciones de la preocupación y del pico

La mayoría de las vacunas ahora funcionando o que son foco desarrollado en generar los anticuerpos a la proteína viral del pico, que media el asiento y la infección de la célula huesped. Esto se basa en la correlación fuerte entre los anticuerpos de neutralización al pico y la inmunidad protectora.

El mundo ha atestiguado recientemente la aparición de variantes altamente transmisibles y virulentas de SARS-CoV-2, sin embargo. El estudio actual examina el fragmento al cual vacuna-sacó los anticuerpos neutralizan estas variantes.

El primer de estas variantes de la preocupación (VOCs) es la variante BRITÁNICA, también llamada B.1.1.7 (501Y.V1, VOC 202012/01), que aumentó rápidamente de incidencia desde su primera detección en noviembre de 2020, para componer el 97% de genomas ordenados a finales de enero de 2021.

Tiene mutaciones múltiples en el gen del pico, indicando que pudo haberse presentado en una persona immunocompromised durante la infección crónica. No sólo se extiende más rápidamente, pero es también probable causar una fatalidad más alta del caso.

Dos más variantes emergieron, una de Suráfrica y la otra del Brasil, llamado B.1.351 y P.1, respectivamente. Éstos fueron encontrados para escape de la neutralización cuando estaban incubada con los anticuerpos generados en respuesta a la primera onda del pandémico. El resultado era varias reinfecciones documentadas.

Las tres variantes tienen la mutación de N501Y en el dominio receptor-obligatorio del pico (RBD), acompañado por dos otros en los virus B.1.351 y P.1 - K417N/T y E484K.

E484K se establece para ser asociado a escape de los sueros convalecientes y de los anticuerpos monoclonales, respectivamente. Por lo tanto, como se esperaba, escape inmune de la demostración de ambos estos linajes a partir de los sueros convalecientes de la primera onda y anticuerpos vacuna-sacados.

Sin embargo, estas dos variantes aparecen ser menos transmisibles puesto que su detección en los E.E.U.U. no ha sido seguida por un aumento importante en casos. Por otra parte, la mutación de E484K se ha encontrado para emerger en varios otros linajes, que están mostrando a aumento en los países diferentes el mundo encima.

Uno es el sub-linaje B.1.526, que muestra un aumento más rápido en incidencia que la variante BRITÁNICA, y puede reinfect a los pacientes que se han recuperado del primer virus de la onda, inmunidad de la manada así de la evasión. Otro es el linaje P.2 que tiene una única mutación de E484K en el RBD, y está mostrando el rapid extendido a la Argentina y a otros países suramericanos, siguiendo su detección en el Brasil.

El pico estabilizado de la pre-fusión es más inmunogenético

Las vacunas con la eficacia más alta utilizan una forma estabilizada de la proteína del pico con dos substituciones emparejadas de la prolina, poniéndola el seguro en la forma del prefusion. Otros, que utilizan el pico del wildtype, pueden proteger contra enfermedad severa pero no contra la infección debido a los niveles inferiores de anticuerpos de neutralización.

Esto se ha observado para ser verdad de la vacuna de Astra-Zeneca ChAdOx1, sobre la base de un vector del adenovirus. En Suráfrica, donde están los 93% de infecciones debido a B.1.351, la vacuna no pudo prevenir al suave-a-moderado COVID-19.

La vacuna V o Gam-COVID-Voltio de Sputnik también se basa en el salvaje-tipo pico. Sus resultados de ensayo de la fase 3 interinos se han denunciado para mostrar una eficacia vaccínea del 92%, pero éste no incluyó las variantes actualmente de circulación ni ningún linaje que contenía E484K.

El uso de esta vacuna en varios países en Suramérica y Europa Oriental, además de Rusia, asigna que por mandato su eficacia contra las nuevas variantes resistentes esté probada, pues se están encontrando generalmente en estas regiones.

Generación de VSV réplica-competente que soporta el pico SARS-CoV-2 (rcVSV-CoV2-S). (a) Diagrama esquemático de la construcción genomic de la codificación de rcVSV-CoV2-S y del procedimiento de salvamento del virus. Colocan al promotor máximo T7 (T7prom) seguido por un ribozyme de la martillo-culata de cilindro (HhRbz) y el ribozyme de HDV (HDVRbz) más el adaptador T7 (T7term) en el 3
Generación de VSV réplica-competente que soporta el pico SARS-CoV-2 (rcVSV-CoV2-S). (a) Diagrama esquemático de la construcción genomic de la codificación de rcVSV-CoV2-S y del procedimiento de salvamento del virus. Colocan al promotor máximo T7 (T7prom) seguido por un ribozyme de la martillo-culata de cilindro (HhRbz) y el ribozyme de HDV (HDVRbz) más el adaptador T7 (T7term) en el 3' y 5' los extremos del cDNA viral, respectivamente. Un EGFP (E) la unidad transcriptiva se pone en el 3' término a tener en cuenta la transcripción de alto nivel. SARS-CoV-2-S se reproduce en lugar de VSV-G usando los sitios indicados de la restricción diseñados para facilitar la cantina fácil de las variantes o de los mutantes del pico. Para el salvamento del virus, (copias F8-2) las células altamente permisivas 293T-ACE2+TMPRSS2 transfected con el plásmido de la codificación del genoma, los plásmidos del ayudante que codificaban N CMV-impulsada, P, M, y L genes, y la polimerasa codón-optimizada codificación del pCAGS T7-RNA (T7opt-RNAP). 48-72 el hpi, las células transfected gira EGFP+ y comienza a formar los sincitios. Supernatants que contiene rcVSV-CoV2-S entonces se amplifica en las células Vero-TMPRSS2. (b) Imágenes representativas de la generación de novo de rcVSV-CoV2-S en las células transfected 293T-ACE2-TMPRSS2 (F8-2) según lo descrito en (a). Las únicas células de GFP+ son perceptibles en la poste-transfección de 2-3 días (dpt). Algunos de éstos forman focos de sincitios de dpt 4. Las imágenes son tomadas por el cytometer de la proyección de imagen de Celigo (Nexcelom) y son compuestos de cómputo del número idéntico de campos en cada uno bien. La barra blanca es igual a 1 milímetro. (c) Panel izquierdo: Eficiencia del asiento de rcVSV-CoV2-S en las células parentales 293T, 293T que expresa estable ACE2 solamente (293T-ACE2) o con TMPRSS2 (293T-ACE2+TMPRSS2). Las diluciones seriales de las existencias del virus amplificadas en las células Vero-TMPRSS2 fueron utilizadas para infectar las variedades de células indicadas en 96 placas bien en triplicados. La señal de GFP fue descubierta y contada por un hpi 10 del cytometer de la proyección de imagen de Celigo (Nexcelom). Los símbolos representan el promedio de 3 réplicas con las barras de desvío que indican la desviación estándar. Panel derecho: Los datos de la caja sombreada gris en el panel izquierdo se despliegan para mostrar los puntos de referencias individuales en las diluciones indicadas. la manera-ANOVA 2 fue utilizada de comparar las diferencias entre las variedades de células en cualquier dilución dada. Los valores ajustados de p de la prueba de las comparaciones múltiple de Tukey se dan (ns; no importante, * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p = 0,001, **** p < 0,001).

¿Cuáles eran los resultados del estudio?

El estudio actual ensaya actividad de la neutralización del suero en las muestras obtenidas de los beneficiarios vaccíneos de docena Sputnik V en la Argentina. Este país ha descubierto ya muchas variantes de la independiente E484K-bearing, con o sin substituciones de N501Y, con su desarrollo vaccíneo.

Los investigadores encontraron que el soportar de los pseudoviruses cualquier el pico del wildtype D614G, y el pico B.1.1.1.7 fueron neutralizados efectivo por los sueros vaccíneos, en análisis vivos de la neutralización de la reducción de la placa del virus. El título del medio geométrico (GMT) de títulos de neutralización era 49, similar al de la juicio de la fase III.

Sin embargo, estos sueros mostraron el moderado a una reducción marcada en títulos de la neutralización contra la proteína del pico que soportaba E484K, y la variante BRITÁNICA. Incluso en la concentración más alta del suero usada, las muestras de 9/12 suero no eran capaces de inhibir el 50% de las partículas virales B.1351, y solamente la mitad de los sueros hizo tan contra el mutante de E484K.

Los investigadores concluyeron que los títulos de neutralización del virus (VNTs) fueron reducidos por siete y triple contra el linaje B.1.351 y el pico de E484K, respectivamente, en relación con el pico del wildtype.

Diversas maneras

En análisis adicional, la reacción de neutralización del anticuerpo al virus fue clasificada en cuatro. Un grupo mostró razonablemente bajo a 50% concentraciones inhibitorias (IC50) contra variantes del wildtype y del pico de Reino Unido.

Sin embargo, no podría alcanzar IC90 incluso en las concentraciones más altas posible del suero. Contra mutantes de E484K, se reduce el IC50, pero la neutralización todavía ocurrirá en las altas concentraciones del suero.

El segundo grupo inhibe el wildtype, el pico de B.1.1.7 y de E484K en las altas concentraciones pero no puede inhibir la variante surafricana en la concentración más alta.

El tercer grupo puede neutralizar E484K y B.351 con IC50 similar al wildtype y a las variantes de Reino Unido, más tan en las altas concentraciones del suero.

El cuarto grupo consiste en un suero inusual sin capacidad de neutralización contra el wildtype, las variantes E484K o B.1.351, pero con capacidad de neutralización contra el similar variable BRITÁNICO al primer grupo.

Resultados vaccíneos del suero de AstraZeneca

Esto produce eco los resultados obtenidos de los análisis vivos de la neutralización de la reducción de la placa del virus de los sueros vaccíneos de AstraZeneca, adonde la actividad de neutralización contra la variante surafricana B.1.351 cayó por 4 - al doblez 33 en relación con el pico del wildtype. Siete de 12 beneficiarios vaccíneos cuyos sueros neutralizaron la variante B.1.1 no mostraron ninguna actividad de neutralización contra B.1.351.

Similares, aunque pequeñas, las reducciones en capacidad de neutralización fueron consideradas con los sueros vaccíneos de los beneficiarios vaccíneos de Moderna/de Pfizer, en 7-8-fold.

Resistencia a la neutralización

Cuando la vacuna fue probada ensayando la inhibición de las proteínas del wildtype y del pico del VOC usando RBD-Fc soluble, la afinidad del pico-receptor fue encontrada para seguir curvas clásicas de la respuesta a la dosis. El componente de Fc de un anticuerpo es la pieza que reconoce el receptor, en este caso, la enzima angiotensina-que convierte humana 2 (ACE2).

La variante BRITÁNICA y surafricana mostró una disminución ligera de la inhibición de RBD-Fc del asiento viral, con 1,5 - y subida de 2 dobleces del IC50, respectivamente. Esto se pudo haber preveído del hecho ese ellos que ambos tienen la substitución de N501Y se asociaron a la afinidad aumentada RBD-ACE2.

Sin embargo, esto no es constante con la sensibilidad del pico variable BRITÁNICO en análisis de la neutralización del virus, como se muestra anterior. Así, las conclusión sugieren que el VOCs con estos diversos picos muestre diversas maneras del escape de la neutralización anticuerpo-mediada por los sueros sacada por la vacuna de Sputnik V.

Es decir la resistencia a la neutralización ofrecida por la variante surafricana ocurre al lado de un diverso mecanismo que el del mutante de E484K.

¿Cuáles son las implicaciones?

Ésta es la demostración más temprana del estudio que los beneficiarios de la vacuna de Sputnik V habían reducido el neutralizar de capacidad contra el pico del mutante de B.1.351 y de E484K, respectivamente.

El VOC de Reino Unido no es muy resistente a los anticuerpos preexistentes o vacuna-inducidos, pero la variante B.1.351 muestra resistencia marcada. De hecho, 8 de 12 muestras no podían alcanzar IC90 en la concentración más alta posible del suero.

Uno no neutralizó la variante BRITÁNICA pero ninguna de los otros tres. Estas conclusión están de preocupación especial porque los tres VOCs llevan la substitución de N501Y RBD que consulta afinidad creciente para el receptor ACE2.

La mutación de E484K está presente en 17 linajes descubiertos en Suramérica y es la única substitución en el RBD en muchos de ellos. Su papel en la evasión inmune de muchos anticuerpos monoclonales RBD-dirigidos se sabe ya. Sin embargo, el estudio actual muestra que también está asociado a escape de los anticuerpos policlonales.

Esta resistencia es competitiva y está ausente en concentraciones más altas del suero. Éste no es el caso con el equipo de mutaciones que define la variante B.1.351, que escape la neutralización con el suero no diluido, como se muestra al lado de la curva de la respuesta a la dosis.

El estudio muestra que el perfil de la neutralización del suero de cualquier variante del pico se puede describir más completo por su IC50 en relación con el pico del wildtype, y el declive de la respuesta a la dosis.

Mientras que la vacuna de Sputnik V protege probablemente contra COVID-19 severo después de la infección por SARS-CoV-2 VOCs, es problemático que B1.351, así como todos los mutantes de E484K-bearing, es resistentes a la neutralización por los sueros sacados por esta vacuna.

Sin embargo, las funciones Fc-mediadas del determinante de anticuerpos pueden también ser instrumentales en la eficacia protectora de anticuerpos obligatorios in vivo, incluso sin la neutralización del asiento viral. Por otra parte, este estudio no captura inmunidad transmitida por células a los epitopos múltiples.

Tomado juntos, nuestros datos sostienen que la vigilancia de la actividad de neutralización sacada por los sueros vaccíneos será necesaria sobre una base permanente.”

Saber qué variantes pueden todavía extenderse entre vacunado y los individuos naturalmente inmunes ayudarán a decidir a si las vacunas necesitan ser aumentadas para contener tal transmisión y ayudar a traer el pandémico a un extremo más rápido.

Advertencia *Important

el medRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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