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Les chercheurs évaluent le médicament neuf pour l'amyotrophie spinale en éventail plus grand des patients

La rareté de l'amyotrophie spinale (SMA) signifie que des demandes de règlement neuves de promesse peuvent être vérifiées en seulement éventail limité des patients avant l'approbation. Les chercheurs ont évalué un médicament neuf reconnu, abeparvovec d'onasemnogene, en éventail plus grand des patients afin d'obtenir des caractéristiques augmentées sur son profil d'effets secondaires. Ils enregistrent dans le tourillon des maladies neuromusculaires que le médicament est associé à une réaction immunitaire contre le vecteur viral adeno-associé et a besoin de surveillance attentive, mais n'ont montré aucun effet inverse à long terme.

Ces dernières années, la disponibilité d'un nombre de plus en plus important des traitements médicamenteux a sensiblement changé le cours du SMA. Un de ces derniers est abeparvovec d'onasemnogene (Zolgensma®), une thérapie génique basée sur vecteur (AAV9) virale adeno-associée qui introduit une copie fonctionnelle du gène SMN1 dans des neurones moteurs au moyen d'une injection intraveineuse unique.

SMA est montré comme maladie orpheline pendant qu'il affecte juste un dans 6,000-10,000 nouveaux-nés mondiaux. Le type 1 de SMA représente environ 60% de toutes les caisses. Dans l'étude clinique principale sur laquelle l'approbation de l'abeparvovec d'onasemnogene a été basée, juste 22 bébés étaient donnés ce traitement. Vingt de ces derniers étaient vivants et respirants sans déflecteur permanent après 14 mois, quand normalement seulement un quart de patients non traités survivrait sans avoir besoin d'un déflecteur.

Basé sur ces résultats, les USA Food and Drug Administration (FDA) ont reconnu le traitement pour tous les types de SMA jusqu'à l'âge de deux ans, et l'agence européenne des médicaments (EMA) a étendu la marque à tous les patients montrant un phénotype de type 1 de SMA ou ayant jusqu'à trois copies SMN2.

SMA est une maladie rare et des patients compris pivotalement de type 1 des études seulement SMA jusqu'à l'âge de huit mois. Cependant, la FDA et l'AME ont reconnu la demande de règlement pour un éventail plus grand des patients, qui a eu comme conséquence les discussions au sujet de la façon dont sûr et efficace la demande de règlement est dans des patients plus âgés et plus lourds et dans ceux avec le type de SMA - 2. »

Prof. M. Janbernd Kirschner, DM, principal enquêteur, service de Neuropediatrics, centre hospitalier universitaire Bonn, Bonn, Allemagne

Les chercheurs enregistrent leur expérience avec huit patients consécutifs avec SMA qui ont été traités avec la dose standard de l'abeparvovec d'onasemnogene (1.1×1014 vg/kg) au centre hospitalier universitaire Bonn, Allemagne. Tous les patients ont reçu l'immunodépression préventive avec le prednisolone pendant quatre semaines commençant en circuit la veille de la thérapie génique. Femelle quatre mâle, quatre des patients (, tranche d'âge 10-37 mois) a pesé entre sept et 12 kilogrammes. Tous les patients ont eu deux ou trois copies du gène SMN2 et avaient été précédemment traités avec nusinersen, également reconnu pour la demande de règlement de SMA.

Après demande de règlement, tous les patients ont montré une augmentation temporaire de température corporelle et une augmentation des niveaux de transaminase (les transaminases sont des enzymes qui sont importantes dans la synthèse des acides aminés, qui forment des protéines). En tout sauf un patient, il était nécessaire d'augmenter ou prolonger la dose de stéroïdes normale pour régler la réaction immunitaire. Dans un cas sévère, des lésions au foie ont été associées à la fonction hépatique nuie. Ce patient a reçu un traitement stéroïde de pouls pendant cinq jours après quoi la fonction hépatique a entièrement récupéré. Après le traitement, six patients ont eu la thrombopénie asymptomatique (plaquettes anormalement inférieures). Les valeurs et les numérations globulaires de foie sont revenues à la normale ou aux niveaux presque normaux au cours de la période après traitement d'observation. Quatre patients ont eu une augmentation des niveaux de la troponine I, qui peuvent être un signe de blessures cardiaques, mais le bilan cardiaque n'a montré aucune anomalie.

« Notre expérience avec huit mois plus anciens de patients que huit ajoute des découvertes importantes au fuselage croissant de la preuve que la demande de règlement de SMA avec l'abeparvovec d'onasemnogene est souvent associé à une réaction immunitaire contre le vecteur d'AAV, » prof. remarquable M. Kirschner. « Cette réaction immunitaire affecte principalement le foie et le système hématopoïétique et peut être sévère dans certains cas. Cependant, il était possible de régler la réaction immunitaire dans tous les patients la surveillance proactive et en adaptant la dose de stéroïdes, et nous n'avons trouvé aucun effet secondaire à long terme dû à la réaction immunitaire.

« Il est prématuré de juger si les dégâts sévères d'organe avec des conséquences à long terme peuvent toujours être évités. Davantage de recherche est nécessaire pour comprendre mieux la thérapie génique suivante de réaction immunitaire et pour recenser idéalement des patients en danger pour plus de réaction sévère, » il a conclu.

L'amyotrophie spinale (SMA) est une maladie neurodegenerative génétique rare. Elle affecte principalement les neurones moteurs spinaux et mène à la faiblesse musculaire graduelle. Le spectre de la gravité s'échelonne des cas sévères avec le début pendant les six premiers mois de la durée (type 1 de SMA) au début postérieur pendant l'enfance ou l'adolescence (types de SMA 2-4). SMA est provoqué par des mutations du gène de neurone moteur de survie. Sans demande de règlement, le type 1 de SMA est associé à la mort ou au besoin de ventilation permanente dans les deux premières années de la durée.

Source:
Journal reference:

Friese, J., et al. (2021) Safety Monitoring of Gene Therapy for Spinal Muscular Atrophy with Onasemnogene Abeparvovec –A Single Centre Experience. Journal of Neuromuscular Diseases. doi.org/10.3233/JND-200593.