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Les scientifiques d'UNC recensent une molécule en tant que Contrôleur puissant de la maturation de cerveau dans les mammifères

Une équipe aboutie par des scientifiques à l'École de Médecine d'UNC a recensé une molécule microRNA-29 appelé comme Contrôleur puissant de la maturation de cerveau dans les mammifères. Effacer microRNA-29 chez les souris a posé des problèmes très assimilés à ceux vus dans l'autisme, l'épilepsie, et d'autres conditions neurodevelopmental.

Les résultats, publiés dans des états de cellules, illuminent un procédé important dans la maturation normale du cerveau et indiquent la possibilité que la perturbation de ce procédé pourrait contribuer aux maladies d'esprit humain multiples.

Nous pensons que les anomalies dans l'activité microRNA-29 sont susceptibles d'être un thème courant dans des troubles neurodevelopmental et même dans des différences comportementales normales dans les personnes. Notre travail propose cela les niveaux de amplification de miR-29, peut-être même en le livrant directement, pourrait mener à une stratégie thérapeutique pour des troubles neurodevelopmental tels que l'autisme. »

Mohanish Deshmukh, PhD, auteur supérieur, professeur, service d'UNC de biologie cellulaire et de physiologie et membre du centre de neurologie d'UNC

miR-29 et maturation de cerveau

MicroRNAs sont des extensions courtes d'acide ribonucléique à l'intérieur des cellules qui règlent l'expression du gène. Chaque microRNA, ou MIR, peut gripper directement à une transcription de l'ARN de certains autres gènes, l'empêchant d'être traduite dans une protéine. Le miRNA servent ainsi effectivement d'inhibiteurs d'activité de gène, et le microRNA typique règle les familles multigéniques de cette façon de sorte que l'information génétique pas overexpressed. Ces régulateurs essentiels ont été intensivement recherchés seulement pendant les dernières deux décennies. Par conséquent, beaucoup reste à découvrir au sujet de leurs rôles dans la santé et la maladie.

Deshmukh et collègues se mettent à trouver des microRNAs impliqués dans la maturation du cerveau après la naissance, une phase qui chez l'homme comprend environ les 20 premières années de la durée. Quand les scientifiques ont recherché des microRNAs avec plus d'activité dans le cerveau adulte de souris que le jeune cerveau de souris, un ensemble de miRNA a collé la sortie du reste. Les niveaux de la famille miR-29 étaient 50 à 70 fois plus haut dans les cerveaux adultes de souris qu'en jeunes cerveaux de souris.

Les chercheurs ont examiné un modèle de souris dans lequel les gènes pour la famille miR-29 ont été effacés juste dans le cerveau. Ils ont observé que bien que les souris aient été nées normalement, elles ont bientôt développé un mélange des problèmes, y compris des comportements répétitifs, l'hyperactivité, et d'autres anomalies type vues dans des modèles de souris d'autisme et d'autres troubles neurodevelopmental. On ont développé des crises d'épilepsie sévères.

Pour obtenir un sens de ce qui a entraîné ces anomalies, l'activité de gène examinée par chercheurs dans les cerveaux des souris, la comparant à l'activité en cerveaux de souris qui ont eu miR-29. Comme prévu, beaucoup de gènes étaient beaucoup plus en activité quand miR-29 n'était plus là de bloquer leur activité. Mais les scientifiques ont inopinément trouvé un grand ensemble de gènes - liés aux cellules du cerveau - qui étaient moins en activité en l'absence de miR-29.

Un methylator mystérieux

Avec l'aide principale du co-auteur Michael Greenberg, PhD, un professeur de la neurologie à l'Université de Harvard, les chercheurs ont éventuellement trouvé l'explication pour cette réduction mystérieuse d'activité de gène.

Un des gènes cibles que miR-29 bloque normalement est un gène qui code pour une enzyme DNMT3A appelé. Cette enzyme met des Ch-méthylations appelées de modifications chimiques spéciales sur l'ADN, aux gènes de silence à proximité. En cerveaux de souris, l'activité du gène pour DNMT3A normalement monte à la naissance et baisse alors tranchant plusieurs semaines plus tard. Les scientifiques ont constaté que miR-29, qui bloque DNMT3A, est ce qui force normalement ce recul brutal.

Ainsi, chez les souris dont le manque miR-29, DNMT3A de cerveaux n'est pas supprimé et le procédé de Ch-méthylation continue anormalement - et beaucoup de gènes de cellule du cerveau qui devraient devenir actifs continuent à être supprimés au lieu. Certains de ces gènes, et le gène pour DNMT3A lui-même, se sont avérés manquants ou mutés dans les personnes avec des troubles neurodevelopmental tels que l'autisme, l'épilepsie, et la schizophrénie.

Pour confirmer le rôle de DNMT3A, les scientifiques ont produit un seul modèle de souris qui empêche miR-29 de supprimer DNMT3A, mais les lames miR-29 autre vise intact. Elles ont montré ce ce lâcher de DNMT3A sur ses propres résultats dans plusieurs des mêmes problèmes tels que des grippages et la mort précoce, comme vu chez les souris sans miR-29.

Les découvertes mettent en valeur et expliquent ce qui semble vraisemblablement être un procédé essentiel en formant le cerveau en retard dans son développement : la commutation-hors circuit de DNMT3A pour libérer beaucoup de gènes qui sont censés pour être plus en activité dans le cerveau adulte.

« Ces résultats sont les premiers pour recenser miR-29 comme régulateur essentiel de méthylation de ch, et pour montrer pourquoi la restriction de la méthylation de ch à une période critique est importante pour la maturation normale de cerveau, » Deshmukh a dit.

Deshmukh et collègues continuent maintenant en étudiant plus en détail comment le manque de miR-29 dans différents ensembles de cellules du cerveau pourrait provoquer de tels troubles, et plus généralement ils étudient comment l'activité de miR-29 est réglementée dans l'enfance pour régler avec précision des fonctions cérébrales, donnant de ce fait à des êtres humains les traits qui leur effectuent de seules personnes.

Source:
Journal reference:

Swahari, V., et al. (2021) MicroRNA-29 is an essential regulator of brain maturation through regulation of CH methylation. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2021.108946.