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Gli scienziati di UNC identificano una molecola come regolatore potente di maturazione del cervello in mammiferi

Un gruppo piombo dagli scienziati alla scuola di medicina di UNC ha identificato una molecola chiamata microRNA-29 come regolatore potente di maturazione del cervello in mammiferi. La cancellazione del microRNA-29 in mouse ha causato i problemi molto simili a quelli veduti nell'autismo, nell'epilessia ed in altre circostanze neurodevelopmental.

I risultati, pubblicati nei rapporti delle cellule, illuminano un trattamento importante nella maturazione normale del cervello e del punto alla possibilità che interrompere questo trattamento potrebbe contribuire alle malattie di cervello umano multiple.

Pensiamo che le anomalie nell'attività microRNA-29 siano probabili essere un tema comune nei disordini neurodevelopmental e perfino nelle differenze comportamentistiche ordinarie in persone. Il nostro lavoro suggerisce quello livelli d'amplificazione di miR-29, forse anche consegnandolo direttamente, potrebbe piombo ad una strategia terapeutica per i disordini neurodevelopmental quale autismo.„

Mohanish Deshmukh, PhD, autore senior, il professor, dipartimento di UNC di biologia cellulare & di fisiologia e membro del centro di neuroscienza di UNC

miR-29 e maturazione del cervello

MicroRNAs è brevi allungamenti di acido ribonucleico dentro le celle che regolamentano l'espressione genica. Ogni microRNA, o il MIR, può legare direttamente ad una trascrizione del RNA da determinati altri geni, impedente la la traduzione in una proteina. MiRNAs efficacemente servisce così da inibitori di attività di gene e il microRNA tipico regolamenta i geni multipli in questo modo in moda da non non overexpressed le informazioni genetiche. Questi regolatori essenziali sono stati ricercati intensivamente soltanto nelle due decadi scorse. Di conseguenza, molto resta indagare sui loro ruoli nella salubrità e nella malattia.

Deshmukh ed i colleghi precisano per trovare i microRNAs addetti alla maturazione del cervello dopo la nascita, una fase che in esseri umani comprende approssimativamente i primi 20 anni di vita. Quando gli scienziati hanno cercato i microRNAs con più attività nel cervello adulto del mouse che il giovane cervello del mouse, un insieme di miRNA ha attaccato l'uscita dal resto. I livelli della famiglia miR-29 erano 50 - 70 volte più su nei cervelli adulti del mouse che nei giovani cervelli del mouse.

I ricercatori hanno esaminato un modello del mouse in cui i geni per la famiglia miR-29 sono stati cancellati appena nel cervello. Hanno osservato che sebbene i mouse nascessero normalmente, presto hanno sviluppato una miscela dei problemi, compreso i comportamenti ripetitivi, l'iperattività ed altre anomalie vedute tipicamente nei modelli del mouse di autismo e di altri disordini neurodevelopmental. Molti hanno sviluppato gli attacchi epilettici severi.

per ottenere un senso di che cosa ha causato queste anomalie, l'attività di gene esaminata ricercatori nei cervelli dei mouse, confrontante la all'attività nei cervelli del mouse che hanno avuti miR-29. Come previsto, molti geni erano molto più attivo quando miR-29 non era più là di bloccare la loro attività. Ma gli scienziati hanno trovato inatteso un grande insieme dei geni - connessi con le cellule cerebrali - che erano meno attivo in assenza di miR-29.

Un methylator misterioso

Con assistenza chiave dal co-author Michael Greenberg, il PhD, un professore della neuroscienza alla Harvard University, i ricercatori finalmente hanno trovato la spiegazione per questa riduzione misteriosa dell'attività di gene.

Uno dei geni dell'obiettivo che i blocchi miR-29 è normalmente un gene che codifica per un enzima ha chiamato DNMT3A. Questo enzima colloca le modifiche chimiche speciali chiamate CH-methylations su DNA, ai geni di silenzio nelle vicinanze. Nei cervelli dei mouse, l'attività del gene per DNMT3A normalmente aumenta alla nascita e poi marcato diminuisce parecchie settimane più successivamente. Gli scienziati hanno trovato che miR-29, che blocca DNMT3A, è che cosa forza normalmente questo declino marcato.

Quindi, nei mouse di cui la mancanza miR-29, DNMT3A dei cervelli non è soppresso ed il trattamento di CH-metilazione continua anormalmente - e molti geni della cellula cerebrale che dovrebbero diventare attivi continuano ad essere soppressi invece. Alcuni di questi geni ed il gene per DNMT3A stesso, sono stati trovati per essere mancanti o mutati in persone con i disordini neurodevelopmental quali autismo, l'epilessia e la schizofrenia.

Per confermare il ruolo di DNMT3A, gli scienziati hanno creato un modello unico del mouse che impedisce miR-29 la soppressione del DNMT3A, ma le foglie miR-29 altro mira a non trattato. Hanno mostrato quell'questo liberare di DNMT3A sui sui propri risultati in molti degli stessi problemi quali gli attacchi e la morte prematura, come si vede nei mouse senza miR-29.

I risultati evidenziano e chiariscono che cosa sembra probabilmente essere un trattamento cruciale nella modellatura del cervello tardi nel suo sviluppo: la commutazione-fuori di DNMT3A per liberare molti geni che sono destinati per essere più attivi nel cervello adulto.

“Questi risultati sono i primi per identificare miR-29 come regolatore essenziale di metilazione di CH e mostrare perché limitare la metilazione di CH ad un periodo critico è importante per maturazione normale del cervello,„ Deshmukh ha detto.

Deshmukh ed i colleghi ora stanno seguendo studiando più dettagliatamente come la mancanza di miR-29 negli insiemi differenti delle cellule cerebrali potrebbe provocare tali disordini e stanno studiando più generalmente come l'attività di miR-29 è regolamentata nell'infanzia per regolare le funzioni del cervello, quindi danti ad esseri umani i tratti che rendono loro le persone uniche.

Source:
Journal reference:

Swahari, V., et al. (2021) MicroRNA-29 is an essential regulator of brain maturation through regulation of CH methylation. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2021.108946.