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Los científicos de UNC determinan una molécula como controlador aéreo potente de la maduración del cerebro en mamíferos

Las personas llevadas por los científicos en la Facultad de Medicina de UNC determinaron una molécula llamada microRNA-29 como controlador aéreo potente de la maduración del cerebro en mamíferos. Suprimir microRNA-29 en ratones causó los problemas muy similares a ésos vistos en autismo, epilepsia, y otras condiciones neurodevelopmental.

Los resultados, publicados en partes de la célula, iluminan un proceso importante en la maduración normal del cerebro y apuntan a la posibilidad que romper este proceso podría contribuir a las enfermedades de cerebro humano múltiples.

Pensamos que las anormalidades en la actividad microRNA-29 son probables ser un tema común en desordenes neurodevelopmental e incluso en diferencias del comportamiento ordinarias en individuos. Nuestro trabajo sugiere eso los niveles que refuerzan de miR-29, quizás incluso entregándolo directamente, podría llevar a una estrategia terapéutica para los desordenes neurodevelopmental tales como autismo.”

Mohanish Deshmukh, doctorado, autor mayor, profesor, departamento de UNC de la biología celular y de la fisiología y pieza del centro de la neurología de UNC

miR-29 y maduración del cerebro

MicroRNAs es alargamientos cortos del ácido ribonucleico dentro de las células que regulan la expresión génica. Cada microRNA, o el MIR, puede atar directamente a una transcripción del ARN de ciertos otros genes, evitando que sea traducida en una proteína. MiRNAs sirve así efectivo como inhibidores de la actividad de gen, y el microRNA típico regula genes múltiples de esta manera para no overexpressed la información genética. Estos reguladores esenciales se han investigado intensivo solamente en las últimas dos décadas. Por lo tanto, mucho queda descubrir sobre sus papeles en salud y enfermedad.

Deshmukh y los colegas se establecen para encontrar microRNAs implicados en la maduración del cerebro después de nacimiento, una fase que en seres humanos incluya aproximadamente los primeros 20 años de vida. Cuando los científicos buscaron microRNAs con más actividad en el cerebro adulto del ratón que el cerebro joven del ratón, un equipo de miRNA adhirió salida del descanso. Los niveles de la familia miR-29 eran 50 a 70 veces más arriba en los cerebros adultos del ratón que en cerebros jovenes del ratón.

Los investigadores examinaron un modelo del ratón en el cual los genes para la familia miR-29 fueron suprimidos apenas en el cerebro. Observaron que aunque los ratones nacieran normalmente, pronto desarrollaron una mezcla de problemas, incluyendo comportamientos repetidores, hiperactividad, y otras anormalidades vistas típicamente en modelos del ratón del autismo y de otros desordenes neurodevelopmental. Muchos desarrollaron ataques epilépticos severos.

Para conseguir un sentido de qué causó estas anormalidades, la actividad de gen examinada investigadores en los cerebros de los ratones, comparándola a la actividad en los cerebros del ratón que tenían miR-29. Como se esperaba, muchos genes eran mucho más activos cuando miR-29 era no más allí cegar su actividad. Pero los científicos encontraron inesperado un equipo grande de genes - asociados a las neuronas - que eran menos activas en ausencia de miR-29.

Un methylator misterioso

Con la ayuda dominante del co-autor Michael Greenberg, doctorado, profesor de la neurología en la Universidad de Harvard, los investigadores encontraron eventual la explicación para esta reducción misteriosa en actividad de gen.

Uno de los genes del objetivo que miR-29 ciega normalmente es un gen que codifica para una enzima llamada DNMT3A. Esta enzima pone las modificaciones químicas especiales llamadas CH-methylations sobre la DNA, a los genes del silencio en la vecindad. En cerebros de los ratones, la actividad del gen para DNMT3A sube en el nacimiento y después disminuye normalmente afiladamente varias semanas más adelante. Los científicos encontraron que miR-29, que ciega DNMT3A, es qué fuerza normalmente este fuerte descenso.

Así, en los ratones cuya falta miR-29, DNMT3A de los cerebros no se suprime y el proceso de la CH-metilación continúa anormalmente - y muchos genes de la neurona que deben llegar a ser activos continúan ser suprimidos en lugar de otro. Algunos de estos genes, y el gen para DNMT3A sí mismo, se han encontrado para ser faltantes o transformados en individuos con desordenes neurodevelopmental tales como autismo, epilepsia, y esquizofrenia.

Para confirmar papel de DNMT3A, los científicos crearon un modelo único del ratón que evita que miR-29 suprima DNMT3A, pero las hojas miR-29 otro apuntan sin tocar. Mostraron ese este soltar de DNMT3A en sus propios resultados en muchos de los mismos problemas tales como capturas y muerte temprana, como se ve en los ratones sin miR-29.

Las conclusión destacan y clarifican qué parece probablemente ser un proceso crucial en dar forma el cerebro tarde en su revelado: la transferencia-lejos de DNMT3A para liberar hacia arriba muchos genes que se significan para ser más activos en el cerebro adulto.

“Estos resultados son los primeros para determinar miR-29 como regulador esencial de la metilación del CH, y mostrar porqué la restricción de la metilación del CH a un período crítico es importante para la maduración normal del cerebro,” Deshmukh dijo.

Deshmukh y los colegas ahora están siguiendo estudiando más detalladamente cómo la falta de miR-29 en diversos equipos de neuronas pudo dar lugar a tales desordenes, y están estudiando más generalmente cómo la actividad de miR-29 se regula en niñez para ajustar funciones del cerebro, de tal modo dando a seres humanos los rasgos que les hacen a individuos únicos.

Source:
Journal reference:

Swahari, V., et al. (2021) MicroRNA-29 is an essential regulator of brain maturation through regulation of CH methylation. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2021.108946.