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La nuova ricerca ha potuto salvare le immunoterapie guastate per il trattamento dei tumori solidi

La nuova ricerca dal centro del Cancro di UVA potrebbe salvare le immunoterapie di promessa per il trattamento dei tumori solidi del cancro, quali ovarico, il colon ed il cancro al seno triplo-negativo, che infine sono venuto a mancare nei test clinici umani.

La nuova ricerca ha potuto salvare le immunoterapie guastate per il trattamento dei tumori solidi
Jogender Tushir-Singh è un ingegnere dell'anticorpo al centro del Cancro di UVA. Credito di immagine: Salubrità di UVA

La ricerca dal Jogender Tushir-Singh, PhD di UVA, spiega perché l'anticorpo si avvicina ai tumori efficacemente uccisi del cancro nelle prove di laboratorio ma ad inefficace provato nella gente. Ha trovato che gli approcci hanno avuti un effetto non intenzionale sul sistema immunitario umano che potenzialmente ha reso non valida la risposta immunitaria che ha cercato di migliorare.

I nuovi risultati hanno permesso che Tushir-Singh aumentasse significativamente l'efficacia degli approcci di modelli del laboratorio, diminuenti la dimensione di tumore e miglioranti la sopravvivenza globale. I risultati di promessa indicano il potenziale rinnovato per le strategie in pazienti umani, lui e nel suo rapporto del gruppo.

Finora, i ricercatori e gli ingegneri della proteina intorno al globo, compreso il nostro gruppo di ricerca, sono stati messi a fuoco sul ricevitore sovralimentante e d'attivazione di cella-morte del tumore che mira agli anticorpi nella lotta contro cancro. Qui a UVA, abbiamo adottato un approccio completo per sfruttare la potenza del sistema immunitario creare potenzialmente clinicamente la doppio-specificità e l'efficace terapeutica oncologica per i tumori solidi. I nostri risultati egualmente hanno potenziale significativo di migliorare più ulteriormente l'efficacia clinica di PD-L1 corrente approvato dalla FDA che mira agli anticorpi in tumori solidi, specialmente quei approvati per cancro al seno triplo-negativo micidiale.„

Jogender Tushir-Singh, dipartimento di biochimica e della genetica molecolare, medicina scolastica di UVA

Immunoterapia ottimizzata per i tumori solidi

L'immunoterapia mira a sfruttare il sistema immunitario dell'organismo per riconoscere e distruggere le cellule tumorali. gli anticorpi Laboratorio-costruiti rimangono l'agevolatore di memoria delle immunoterapie e delle terapie a cellula T dell'AUTOMOBILE, che hanno generato l'eccitazione tremenda nell'ultima decade. Ma queste terapie hanno provato meno efficace contro i tumori solidi che contro il melanoma (cancro di interfaccia) e la leucemia (cancri di sangue). Un ostacolo principale: È difficile affinchè le celle immuni trasformi efficientemente il loro modo la memoria dei tumori solidi.

Per superare quel problema, gli scienziati hanno sviluppato un approccio che usa selettivamente gli anticorpi per mirare ad un ricevitore sulla superficie delle cellule tumorali chiamata morte receptor-5 (DR5). Questo approccio essenzialmente dice le cellule tumorali di morire e migliora la permeazione delle celle immuni dell'organismo in un tumore solido. Ed agisce in tal modo senza la tossicità connessa con la chemioterapia.

Gli anticorpi precedentemente provati di DR5-targeting hanno funzionato molto bene nelle prove di laboratorio e nella dimensione di tumore diminuita nei modelli immune-carenti del mouse. Ma una volta provati nei test clinici umani di fase-Ii, questi anticorpi non sono riuscito coerente a migliorare la sopravvivenza in pazienti - malgrado molte ditte farmaceutiche famose che spendono miliardi di dollari su loro.

Tushir-Singh, un ingegnere dell'anticorpo ed i suoi collaboratori hanno voluto capire che cosa stavano accadendo - perché questa promessa non si sono avvicinati al lavoro in pazienti che lo hanno bisogno disperatamente? Hanno trovato che gli approcci dell'anticorpo anti-DR5 hanno avviato involontario i trattamenti biologici che sopprimono la risposta immunitaria dell'organismo. Ciò ha permesso che i tumori del cancro eludessero il sistema immunitario e continuassero a svilupparsi.

Tushir-Singh ed il suo gruppo potrebbero riparare la potenza dell'approccio dell'anticorpo di DR5-based nelle cellule tumorali umane e nei modelli immune-sufficienti del mouse co-mirando ai trattamenti biologici negativi con la terapia migliore e d'attivazione. La nuova terapia di combinazione “contrassegnato„ ha aumentato l'efficacia delle celle immuni dell'uccisore del cancro conosciute come le celle di T, tumori restringenti e sopravvivenza migliorare in mouse del laboratorio, riferiscono in un nuovo articolo scientifico.

Quello è un segno d'incoraggiamento per il potenziale della terapia di combinazione in pazienti con i tumori solidi, quali cancro ovarico e cancro al seno triplo-negativo - i cancri più micidiali in donne.

Vorremmo vedere queste strategie nei test clinici, che crediamo forte abbiamo potenziale enorme in tumori solidi. I nostri risultati sono straordinari: Con l'impatto di traduzione, il nostro lavoro egualmente spiega, dopo più di 60 anni di ricerca nel campo, perché la maggior parte dei approcci che mirano al apoptosis [morte delle cellule] non hanno fatto bene nei test clinici ed infine non sviluppano la resistenza alle terapie.„

Tushir-Singh

Risultati pubblicati

I ricercatori hanno pubblicato i loro risultati nella medicina molecolare dell'EMBO del giornale scientifico. Il gruppo di ricerca ha consistito di Tanmoy Mondal, di Gururaj N. Shivange, di Rachisan G.T. Tihagam, di Evan Lyerly, di Michael Battista, di Divpriya Talwar, di Roxanna Mosavian, di Karol Urbanek, di Narmeen S. Rashid, di J. Chuck Harrell, di Paula D. Bos, di Edward B. Stelow, di M. Sharon Stack, di Sanchita Bhatnagar e di Tushir-Singh. UVA sta cercando un brevetto basato sul nuovo approccio di combinazione.

Il lavoro è stato supportato dall'istituto nazionale contro il cancro/istituti nazionali della concessione R01CA233752 di salubrità, premi BC17097 e BC170197P1 del Livello (BCRP) 1 dell'innovazione di programma di ricerca del cancro al seno del dipartimento della difesa degli Stati Uniti, premio di finanziamento ovarico OC180412 di programma (OCRP) di ricerca sul cancro del dipartimento della difesa e un supporto Grant, P30CA044579 del centro del Cancro, a UVA.

Source:
Journal reference:

Mondal, T., et al. (2021) Unexpected PD‐L1 immune evasion mechanism in TNBC, ovarian, and other solid tumors by DR5 agonist antibodies. EMBO Molecular Medicine. doi.org/10.15252/emmm.202012716.