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A pesquisa nova podia salvar imunoterapias falhadas para tratar tumores contínuos

A pesquisa nova do centro do cancro de UVA poderia salvar imunoterapias uma vez que-prometedoras para tratar tumores contínuos do cancro, tais como ovariano, os dois pontos e o cancro da mama triplo-negativo, que falharam finalmente em ensaios clínicos humanos.

A pesquisa nova podia salvar imunoterapias falhadas para tratar tumores contínuos
Jogender Tushir-Singh é um coordenador do anticorpo no centro do cancro de UVA. Crédito de imagem: Saúde de UVA

A pesquisa do Jogender Tushir-Singh de UVA, PhD, explica porque o anticorpo aproxima tumores eficazmente matados do cancro em testes de laboratório mas ineficaz provado nos povos. Encontrou que as aproximações tiveram um efeito sem intenção no sistema imunitário humano que desabilitou potencial a resposta que imune procuraram aumentar.

Os resultados novos permitiram que Tushir-Singh aumentasse eficácia das aproximações' significativamente nos modelos do laboratório, reduzindo o tamanho de tumor e melhorando a sobrevivência total. Os resultados prometedores sugerem o potencial renovado para as estratégias em pacientes humanos, no ele e em seu relatório da equipe.

Até agora, os pesquisadores e os coordenadores da proteína ao redor do mundo, incluindo nosso grupo de investigação, foram focalizados no receptor sobrecarregando e deactivação da morte celular do tumor que visa anticorpos na luta contra o cancro. Aqui em UVA, nós tomamos uma aproximação detalhada para aproveitar a potência do sistema imunitário criar potencial clìnica a duplo-especificidade e a terapêutica oncologic eficaz para tumores contínuos. Nossos resultados igualmente têm o potencial significativo melhorar mais a eficácia clínica de PD-L1 actualmente aprovado pelo FDA que visa anticorpos em tumores contínuos, particularmente esses aprovados para o cancro da mama triplo-negativo mortal.”

Jogender Tushir-Singh, departamento da bioquímica e da genética molecular, medicina da escola de UVA

Imunoterapia aperfeiçoada para tumores contínuos

A imunoterapia aponta aproveitar o sistema imunitário do corpo para reconhecer e destruir células cancerosas. os anticorpos Laboratório-projetados permanecem o facilitador do núcleo das imunoterapias e das terapias de célula T do CARRO, que geraram o excitamento tremendo na última década. Mas estas terapias provaram menos eficaz contra tumores contínuos do que contra a melanoma (cancro de pele) e a leucemia (cancros de sangue). Um obstáculo principal: É difícil para pilhas imunes fazer eficientemente sua maneira no núcleo de tumores contínuos.

Para superar esse problema, os cientistas desenvolveram uma aproximação que usasse selectivamente anticorpos para visar um receptor na superfície das células cancerosas chamada a morte receptor-5 (DR5). Esta aproximação essencialmente diz as células cancerosas para morrer e aumenta a permeação das pilhas imunes do corpo em um tumor contínuo. E faz assim sem a toxicidade associada com a quimioterapia.

Os anticorpos previamente testados de DR5-targeting trabalharam muito bem em testes de laboratório e no tamanho de tumor reduzido em modelos imune-deficientes do rato. Mas quando testados em ensaios clínicos humanos da fase-Ii, estes anticorpos consistentemente não melhoraram a sobrevivência nos pacientes - apesar de muitas companhias farmacéuticas sonantes que gastam biliões de dólares neles.

Tushir-Singh, um coordenador do anticorpo, e seus colaboradores quiseram compreender o que estava acontecendo - por que esta aproximação prometedora não trabalharam nos pacientes que a precisam desesperadamente? Encontraram que as aproximações do anticorpo anti-DR5 provocaram involuntàriamente os processos biológicos que suprimem a resposta imune do corpo. Isto permitiu que os tumores do cancro iludissem o sistema imunitário e continuassem a crescer.

Tushir-Singh e sua equipe poderiam restaurar a potência da aproximação do anticorpo de DR5-based em células cancerosas humanas e em imune-suficientes modelos do rato co-visando os processos biológicos negativos com terapia melhorada, deactivação. A terapia nova da combinação “marcada” aumentou a eficácia das pilhas imunes do assassino do cancro conhecidas como pilhas de T, tumores shrinking e sobrevivência do melhoramento em ratos do laboratório, relatam em um papel científico novo.

Aquele é um sinal encorajador para o potencial da terapia da combinação nos pacientes com tumores contínuos, tais como o cancro do ovário e o cancro da mama triplo-negativo - cancros os mais mortais nas mulheres.

Nós gostaríamos de ver estas estratégias nos ensaios clínicos, que nós acreditamos fortemente temos o potencial enorme em tumores contínuos. Nossos resultados são extraordinários: Junto com o impacto translational, nosso trabalho igualmente explica, após mais de 60 anos de pesquisa no campo, porque a maioria de aproximações que visam o apoptosis [a morte celular] não fizeram bem nos ensaios clínicos e não desenvolvem finalmente a resistência às terapias.”

Tushir-Singh

Resultados publicados

Os pesquisadores publicaram seus resultados na medicina molecular da EMBO do jornal científico. A equipa de investigação consistiu em Tanmoy Mondal, em Gururaj N. Shivange, em Rachisan G.T. Tihagam, em Evan Lyerly, em Michael Battista, em Divpriya Talwar, em Roxanna Mosavian, em Karol Urbanek, em Narmeen S. Rashid, em J. Lançamento Harrell, em Paula D. Bos, em Edward B. Stelow, em M. Sharon Empilhamento, em Sanchita Bhatnagar e em Tushir-Singh. UVA está procurando uma patente baseada na aproximação nova da combinação.

O trabalho foi apoiado pelo instituto nacional para o cancro/institutos nacionais da concessão R01CA233752 da saúde, as concessões BC17097 e BC170197P1 (BCRP) do nível 1 da descoberta do programa de investigação do cancro da mama do Departamento de Defesa dos E.U., a concessão de financiamento OC180412 (OCRP) do programa de investigação do cancro do ovário do Departamento de Defesa e um apoio Grant do centro do cancro, P30CA044579, a UVA.

Source:
Journal reference:

Mondal, T., et al. (2021) Unexpected PD‐L1 immune evasion mechanism in TNBC, ovarian, and other solid tumors by DR5 agonist antibodies. EMBO Molecular Medicine. doi.org/10.15252/emmm.202012716.