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La nueva investigación podía rescatar las inmunoterapias falladas para tratar tumores sólidos

La nueva investigación del centro del cáncer de UVA podría rescatar las inmunoterapias una vez que-prometedoras para tratar tumores sólidos del cáncer, tales como ovárico, colon y cáncer de pecho triple-negativo, que fallaron final en juicios clínicas humanas.

La nueva investigación podía rescatar las inmunoterapias falladas para tratar tumores sólidos
Jogender Tushir-Singh es ingeniero del anticuerpo en el centro del cáncer de UVA. Haber de imagen: Salud de UVA

La investigación de Jogender Tushir-Singh, doctorado de UVA, explica porqué el anticuerpo se acerca a tumores efectivo matados del cáncer en pruebas de laboratorio pero a ineficaz probada en gente. Él encontró que las aproximaciones tenían un efecto involuntario sobre el sistema inmune humano que potencialmente incapacitó la inmunorespuesta que ella intentó aumentar.

Las nuevas conclusión permitieron que Tushir-Singh aumentara eficacia de las aproximaciones' importante en los modelos del laboratorio, reduciendo talla de tumor y perfeccionando supervivencia total. Los resultados prometedores sugieren el potencial renovado para las estrategias en pacientes humanos, él y su parte de las personas.

Hasta ahora, los investigadores y los ingenieros de la proteína en el mundo entero, incluyendo nuestro grupo de investigación, fueron centrados en el receptor de la célula-muerte del tumor que sobrealimentaba y estupendo-que activaba que apuntaba los anticuerpos en el combate contra cáncer. Aquí en UVA, tomamos una aproximación completa para aprovechar la potencia del sistema inmune de crear doble-especificidad y potencialmente clínico la terapéutica oncologic efectiva para los tumores sólidos. Nuestras conclusión también tienen potencial importante de perfeccionar más lejos la eficacia clínica de PD-L1 actualmente aprobado por la FDA que apunta los anticuerpos en los tumores sólidos, determinado los que está aprobados para el cáncer de pecho triple-negativo mortal.”

Jogender Tushir-Singh, departamento de la bioquímica y de la genética molecular, remedio de la escuela de UVA

Inmunoterapia optimizada para los tumores sólidos

La inmunoterapia apunta aprovechar el sistema inmune de la carrocería para reconocer y para destruir a las células cancerosas. los anticuerpos Laboratorio-dirigidos siguen siendo el facilitador de la base de las inmunoterapias y de las terapias del linfocito T del VEHÍCULO, que han generado el enorme entusiasmo en la década pasada. Pero estas terapias han probado menos efectivo contra tumores sólidos que contra el melanoma (cáncer de piel) y la leucemia (cánceres de sangre). Un obstáculo importante: Es difícil que las células inmunes hagan su manera eficientemente en la base de tumores sólidos.

Para superar ese problema, los científicos han desarrollado una aproximación que utiliza selectivamente los anticuerpos para apuntar un receptor en la superficie de las células cancerosas llamada la muerte receptor-5 (DR5). Esta aproximación esencialmente informa a las células cancerosas morir y aumenta la penetración a través de los poros de las células inmunes de la carrocería en un tumor sólido. Y hace tan sin la toxicidad asociada a quimioterapia.

Los anticuerpos previamente probados de DR5-targeting han trabajado muy bien en pruebas de laboratorio y talla de tumor reducida en modelos inmune-deficientes del ratón. Pero cuando estaban probados en juicios clínicas humanas de la fase-Ii, estos anticuerpos no pudieron constantemente perfeccionar supervivencia en pacientes - a pesar de muchas compañías farmacéuticas de renombre que gastaban mil millones de dólares en ellos.

¿Tushir-Singh, un ingeniero del anticuerpo, y sus colaboradores quisieron entender qué suceso - por qué esta aproximación prometedora no trabajaron en los pacientes que la necesitan desesperadamente? Encontraron que las aproximaciones del anticuerpo anti-DR5 accionaron involuntariamente los procesos biológicos que suprimen la inmunorespuesta de la carrocería. Esto permitió que los tumores del cáncer evadieran el sistema inmune y continuaran crecer.

Tushir-Singh y sus personas podrían restablecer la potencia de la aproximación del anticuerpo de DR5-based en células cancerosas humanas e inmune-suficientes modelos del ratón co-apuntando los procesos biológicos negativos con terapia perfeccionada, inmune-que activaba. La nueva terapia de la combinación aumentó “marcado” la eficacia de las células inmunes del asesino del cáncer conocidas como células de T, los tumores que encoge y supervivencia el perfeccionar en ratones del laboratorio, denuncian en un nuevo artículo científico.

Eso es un signo alentador para el potencial de la terapia de la combinación en pacientes con los tumores sólidos, tales como cáncer ovárico y cáncer de pecho triple-negativo - los cánceres más mortales de mujeres.

Quisiéramos ver estas estrategias en las juicios clínicas, que creemos fuertemente tenemos potencial enorme en tumores sólidos. Nuestras conclusión son extraordinarias: Junto con el impacto de translación, nuestro trabajo también explica, después de más de 60 años de investigación en el campo, porqué la mayoría de las aproximaciones que apuntaban el apoptosis [la muerte celular] no han hecho bien en juicios clínicas y no desarrollan final resistencia a las terapias.”

Tushir-Singh

Conclusión publicadas

Los investigadores han publicado sus conclusión en el remedio molecular del EMBO del gorrón científico. El equipo de investigación consistió en Tanmoy Mondal, Gururaj N. Shivange, Rachisan G.T. Tihagam, Evan Lyerly, Michael Battista, Divpriya Talwar, Roxanna Mosavian, Karol Urbanek, Narmeen S. Rashid, J. Chuck Harrell, Paula D. Bos, Edward B. Stelow, M. Sharon Stack, Sanchita Bhatnagar y Tushir-Singh. UVA está buscando una patente basada en la nueva aproximación de la combinación.

El trabajo fue soportado por el Instituto Nacional del Cáncer/los institutos nacionales de la concesión R01CA233752 de la salud, las recompensas BC17097 y BC170197P1 del nivel 1 (BCRP) de la ruptura del programa de investigación del cáncer de pecho del Departamento de Defensa de los E.E.U.U., la recompensa de financiamiento OC180412 del programa de investigación (OCRP) de cáncer ovárico del Departamento de Defensa y un apoyo Grant, P30CA044579 del centro del cáncer, a UVA.

Source:
Journal reference:

Mondal, T., et al. (2021) Unexpected PD‐L1 immune evasion mechanism in TNBC, ovarian, and other solid tumors by DR5 agonist antibodies. EMBO Molecular Medicine. doi.org/10.15252/emmm.202012716.