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L'étude offre le sens localisé de demande de règlement pour une cause de la maladie de Crohn

Les gens avec la maladie de Crohn sont type traités avec les traitements anti-inflammatoires puissants qui agissent dans tout leur fuselage, pas simplement dans leur tube digestif, produisant le potentiel pour fortuit, et souvent sérieux, effets secondaires. La recherche neuve du laboratoire du repère Sundrud, PhD, à la recherche de Scripps, la Floride propose qu'une approche plus visée de demande de règlement soit possible.

La maladie de Crohn se développe à partir de l'inflammation chronique dans le tube digestif, souvent l'intestin grêle. Plus que le demi million de personnes aux Etats-Unis vivent avec la maladie, qui peut débiliter et exiger des cabinets de consultation répétitifs de retirer le tissu intestinal irréversiblement endommagé.

Écrivant dans la nature de tourillon le 7 avril, l'équipe de Sundrud constate que certaines cellules immunitaires dans l'intestin grêle ont évolué un mécanisme de détection moléculaire pour se protéger contre les effets toxiques des concentrations élevées en acide biliaire là. Ce mécanisme sensoriel peut être manipulé avec de petites molécules médicament médicament, ils trouvent, et l'inflammation réduite d'intestin grêle de demande de règlement chez les souris.

Il semble que ces cellules immunitaires, cellules effectrices appelées de T, ont appris comment se protéger contre des acides biliaires. Ces cellules de T utilisent un réseau entier des gènes pour agir l'un sur l'autre en toute sécurité avec des acides biliaires dans l'intestin grêle. Cette voie peut fonctionner mal dans au moins quelques personnes avec la maladie de Crohn. »

Marquez Sundrud, PhD, recherche de Scripps, la Floride

Des acides biliaires sont effectués dans le foie et relâchés pendant un repas pour aider avec la digestion et l'absorption des graisses et des vitamines liposolubles. Ils sont activement repris à l'extrémité de l'intestin grêle, dans un endroit appelé l'iléon, où ils traversent les couches du tissu qui contiennent le réseau dense du fuselage des cellules immunitaires intestinales, et ressaisissent éventuel le flot de sang pour le renvoi au foie.

Puisqu'ils sont des détergents, les acides biliaires peuvent entraîner la toxicité et l'inflammation si le système devient mal équilibré. Le procédé entier est continué ronfler le long de grâce à un système de signalisation compliqué. Les récepteurs au noyau des cellules de foie et des cellules intestinales de barrage détectent la présence de l'acide biliaire et indiquent le foie pour dégager sur la production d'acide biliaire s'il y a trop, ou pour produire plus s'il n'y a pas assez pour assimiler un grand dîner de bifteck, par exemple.

Donné comme les acides biliaires dommageables peuvent potentiellement être aux cellules, les scientifiques se sont demandés comment les cellules immunitaires qui vivent dedans ou visitent l'intestin grêle tolèrent leur présence du tout. L'équipe de Sundrud précédemment rapportée qu'un gène MDR1 appelé, également connu sous le nom d'ABCB1, devient activé quand un sous-ensemble important de cellules immunitaires qui diffusent dans le sang, cellules de T appelées de CD4+, transforment leur voie en intestin grêle. Là, MDR1 agit en cellules de T transitoires de supprimer la toxicité d'acide biliaire et l'inflammation d'intestin grêle.

Dans l'étude neuve, l'équipe de Sundrud emploie une approche avancée de dépistage génétique pour découvrir comment les cellules de T détectent et répondent aux acides biliaires dans l'intestin grêle pour augmenter l'activité MDR1.

« La découverte fondamentale que les cellules de T consacrent tellement de leur temps et l'énergie à éviter la tension et l'inflammation motivées par l'acide de bile met en valeur des concepts complet neufs dans la façon dont nous pensons environ et traitons la maladie de Crohn, » Sundrud dit. « Elle est comme nous avions creusé dans l'endroit incorrect pour le trésor, et ce travail nous donne une apparence neuve de plan où X marque l'endroit. »

Les cellules de T contiennent une molécule de récepteur à leur noyau connu sous le nom de VÉHICULE, abréviation le récepteur constitutif d'androstane. Agissant dans l'intestin grêle, le VÉHICULE introduit l'expression de MDR1, et joue également un rôle en activant un gène anti-inflammatoire essentiel, IL-10, l'équipe trouvée.

« Quand nous avons traité des souris avec les petites molécules médicament médicament qui activent le VÉHICULE, le résultat était désintoxication localisée des acides biliaires et réduction d'inflammation, » Sundrud dit.

Sundrud dit qu'explorant la possibilité thérapeutique de l'activation de VÉHICULE exigera l'attention et la créativité, parce que le VÉHICULE est également critique pour être en panne et éliminer d'autres substances dans le foie, y compris beaucoup de médicaments.

« Éventuel, le traitement de maladie de Crohn qui apparaît de ce travail pourrait être quelque chose qui active le VÉHICULE localement en petites cellules de T intestinales, ou quelque chose qui vise un autre gène qui est assimilé responsable d'introduire la transmission sûre entre de petits cellules de T et acides biliaires intestinaux, » Sundrud dit.

En outre intéressant, l'équipe a constaté que le système de contrôle par retour de l'information d'acide-inflammation de bile a fonctionné en quelque sorte différemment dans le côlon de concert avec des facteurs de microbiome d'intestin. Tandis que les flores d'intestin avaient plus d'influence sur le développement à cellule T et fonctionnement dans le côlon, c'était le VÉHICULE nucléaire de récepteur qui a eu plus d'influence sur l'inflammation dans l'intestin grêle.

L'inflammation joue des rôles positifs et négatifs dans le fuselage. Elle peut endommager le tissu, mais elle également supprime l'accroissement de cancer et combat des infections. Les demandes de règlement anti-inflammatoires actuelles l'ont fermée systémiquement, dans tout le corps entier. Cela peut avoir des conséquences potentiellement graves, telles qu'abaisser la résistance aux infections ou le soulagement hors du frein sur le cancer. La direction de la demande de règlement pour des maladies inflammatoires seulement vers le tissu affecté serait préférable chaque fois que faisable, il dit.

« Approximativement 50 millions de personnes vivant aux USA avec un certain tri d'auto-immune ou de la maladie inflammatoire chronique tous sont traités les mêmes, médicalement, » Sundrud dit. « Le Saint Graal serait de proposer des approches druggable pour traiter l'inflammation en seulement tissus spécifiques et pour laisser le reste des cellules immunitaires dans votre fuselage intact, et capable défendre du cancer et des infections microbiennes. »

Source:
Journal reference:

Chen, M.L., et al. (2021) CAR directs T cell adaptation to bile acids in the small intestine. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03421-6.