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Lo studio offre la direzione localizzata del trattamento per una causa del morbo di Crohn

La gente con il morbo di Crohn è curata tipicamente con i farmaci antinfiammatori potenti che agiscono in tutto il loro organismo, non appena in loro apparato digerente, creante il potenziale per gli effetti secondari non intenzionali e spesso seri. La nuova ricerca dal laboratorio del segno Sundrud, PhD, alla ricerca di Scripps, Florida suggerisce che un approccio mirato a del trattamento sia possibile.

Il morbo di Crohn si sviluppa da infiammazione cronica nell'apparato digerente, spesso l'intestino tenue. Più di mezzo milione di persone negli Stati Uniti vivono con la malattia, che può essere debilitante e richiedere gli ambulatori ripetitivi di eliminare il tessuto intestinale irreversibilmente nocivo.

Scrivendo nella natura del giornale il 7 aprile, il gruppo di Sundrud trova che le celle immuni sicure nell'intestino tenue hanno evoluto un meccanismo di percezione molecolare per proteggersi dagli effetti tossici di alte concentrazioni nell'acido biliare là. Questo meccanismo sensoriale può essere manipolato con le piccole molecole del tipo di droga, trovano ed il trattamento ha diminuito la piccola infiammazione delle viscere in mouse.

Sembra che queste celle immuni, chiamate celle dell'effettore di T, abbiano imparato come proteggersi dagli acidi biliari. Queste celle di T utilizzano un'intera rete dei geni per interagire sicuro con gli acidi biliari nell'intestino tenue. Questa via può funzionare male almeno in alcune persone con il morbo di Crohn.„

Tracci Sundrud, il PhD, la ricerca di Scripps, Florida

Gli acidi biliari sono fatti nel fegato e sono rilasciati durante il pasto per aiutare con digestione ed assorbimento dei grassi e delle vitamine liposolubili. Attivamente sono ripresi all'estremità dell'intestino tenue, in un'area chiamata l'ileo, dove attraversano i livelli di tessuto che contengono la rete densa dell'organismo delle celle immuni intestinali ed infine registrano di nuovo la circolazione sanguigna per rendimento al fegato.

Poiché sono detersivi, gli acidi biliari possono causare la tossicità e l'infiammazione se il sistema diventa squilibrato. Il trattamento di tutto è continuato ronzare lungo grazie ad un sistema di segnalazione complesso. I ricevitori nel nucleo sia delle celle di fegato che delle celle intestinali della barriera percepiscono la presenza di acido biliare e dicono il fegato per recedere su produzione dell'acido biliare se c'è troppo, o per produrre più se ci non sono abbastanza per digerire un grande pranzo della bistecca, per esempio.

Dato come gli acidi biliari offensivi possono potenzialmente essere alle celle, gli scienziati si sono domandati come le celle immuni che vivono dentro o visualizzano l'intestino tenue tollerano la loro presenza affatto. Il gruppo di Sundrud precedentemente ha riferito che un gene ha chiamato MDR1, anche conosciuto come ABCB1, è attivato quando un sottoinsieme importante delle celle immuni che circolano nel sangue, chiamato celle di T di CD4+, trasforma il loro modo l'intestino tenue. Là, MDR1 agisce in celle di T transitorie per sopprimere la tossicità dell'acido biliare e la piccola infiammazione delle viscere.

Nel nuovo studio, il gruppo di Sundrud usa un approccio genetico avanzato della selezione per scoprire come le celle di T percepiscono e rispondono agli acidi biliari nell'intestino tenue per aumentare l'attività MDR1.

“La scoperta di base che le celle di T dedicano così tanto del loro tempo e l'energia ad impedire da sforzo e dall'l'infiammazione guidati da acido della bile evidenzia completamente i nuovi concetti in come pensiamo circa e trattiamo il morbo di Crohn,„ Sundrud dice. “È come stiamo scavando nel punto sbagliato per il tesoro e questo lavoro ci dà una nuova rappresentazione della mappa dove la X traccia il punto.„

Le celle di T contengono una molecola del ricevitore nel loro nucleo conosciuto come l'AUTOMOBILE, short per il ricevitore costitutivo del androstane. Agendo nell'intestino tenue, l'AUTOMOBILE promuove l'espressione di MDR1 ed egualmente svolge un ruolo nell'attivazione del gene antinfiammatorio essenziale, IL-10, il gruppo trovato.

“Quando abbiamo trattato i mouse con le piccole molecole del tipo di droga che attivano l'AUTOMOBILE, il risultato era disintossicazione localizzata degli acidi biliari e riduzione di infiammazione,„ Sundrud dice.

Sundrud dice che esplorando il potenziale terapeutico dell'attivazione dell'AUTOMOBILE richiederà l'avvertenza e la creatività, perché l'AUTOMOBILE è egualmente critica per la suddivisione e l'eliminazione delle altre sostanze nel fegato, compreso molte medicine.

“Infine, la terapia del morbo di Crohn che emerge da questo lavoro potrebbe essere qualcosa che attivasse l'AUTOMOBILE localmente in piccole celle di T intestinali, o qualcosa che mirasse ad un altro gene che è similmente responsabile della promozione della comunicazione sicura fra le piccoli celle di T e acidi biliari intestinali,„ Sundrud dice.

Inoltre interessante, il gruppo ha trovato che il sistema di feedback di acido-infiammazione della bile ha funzionato piuttosto diversamente nel colon di concerto con i fattori del microbiome dell'intestino. Mentre la flora dell'intestino ha avuta più influenza sullo sviluppo a cellula T e funzione nel colon, era l'AUTOMOBILE nucleare del ricevitore che ha avuta più influenza su infiammazione nell'intestino tenue.

L'infiammazione svolge sia i ruoli positivi che negativi nell'organismo. Può danneggiare il tessuto, ma egualmente sopprime la crescita del cancro e combatte le infezioni. I trattamenti antinfiammatori correnti la hanno chiusa sistematicamente giù, in tutto l'intero organismo. Quello può avere conseguenze potenzialmente gravi, come l'abbassamento della resistenza alle infezioni o alleviamento fuori dal freno su cancro. Dirigendo il trattamento per le malattie infiammatorie soltanto verso il tessuto commovente sarebbe preferibile ogni volta che fattibile, dice.

“Approssimativamente 50 milione di persone che vivono negli Stati Uniti con un certo ordinamento della malattia infiammatoria autoimmune o cronica tutta sono curati lo stessi, medicamente,„ Sundrud dice. “Il sacro Graal sarebbe di fornire gli approcci druggable ad infiammazione dell'ossequio soltanto in tessuti specifici e di lasciare il resto delle celle immuni nel vostro organismo non trattato e capace di parare di cancro e delle infezioni microbiche.„

Source:
Journal reference:

Chen, M.L., et al. (2021) CAR directs T cell adaptation to bile acids in the small intestine. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03421-6.