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O estudo oferece o sentido localizado do tratamento para uma causa da doença de Crohn

Os povos com doença de Crohn são tratados tipicamente com as medicamentações anti-inflamatórios poderosas que actuam durante todo seu corpo, não apenas em seu tracto digestivo, criando o potencial para sem intenção, e frequentemente sério, efeitos secundários. A pesquisa nova do laboratório de Mark Sundrud, PhD, na pesquisa de Scripps, Florida sugere que uma aproximação mais visada do tratamento seja possível.

A doença de Crohn torna-se da inflamação crônica no tracto digestivo, frequentemente o intestino delgado. Mais do que meio milhão de pessoas nos Estados Unidos vivem com a doença, que pode ser debilitante e exigir cirurgias repetitivas remover o tecido intestinal irreversìvel danificado.

Escrevendo na natureza do jornal o 7 de abril, a equipe de Sundrud encontra que determinadas pilhas imunes no intestino delgado evoluíram um mecanismo de detecção molecular para se proteger lá dos efeitos tóxicos de concentrações altas do ácido de bilis. Este mecanismo sensorial pode ser manipulado com o pequeno droga-como moléculas, encontram, e o tratamento reduziu a inflamação pequena das entranhas nos ratos.

Parece que estas pilhas imunes, chamadas pilhas do effector de T, aprenderam como se proteger dos ácidos de bilis. Estas pilhas de T utilizam uma rede inteira dos genes para interagir com segurança com os ácidos de bilis no intestino delgado. Este caminho pode funcionar mal pelo menos em alguns indivíduos com doença de Crohn.”

Marque Sundrud, PhD, pesquisa de Scripps, Florida

Os ácidos de bilis são feitos no fígado e liberados durante uma refeição para ajudar com digestão e absorção das gorduras e de vitaminas solúveis na gordura. São recapturados activamente na extremidade do intestino delgado, em uma área chamada o íleo, onde passam com as camadas de tecido que contêm a rede densa do corpo de pilhas imunes intestinais, e reenter finalmente o córrego do sangue para o retorno ao fígado.

Porque são detergentes, os ácidos de bilis podem causar a toxicidade e a inflamação se o sistema se torna desequilibrado. O processo inteiro é mantido zumbir ao longo dos agradecimentos a um sistema de sinalização intrincado. Os receptors no núcleo de pilhas de fígado e de pilhas intestinais da barreira detectam a presença de ácido de bilis e dizem o fígado para desembaraçar-se na produção de ácido da bilis se há demasiado, ou para produzir mais se não há bastante para digerir um comensal grande do bife, por exemplo.

Dado como os ácidos de bilis prejudiciais podem potencial ser às pilhas, os cientistas quiseram saber como as pilhas imunes que vivem dentro ou visitam o intestino delgado toleram sua presença de todo. A equipe de Sundrud relatou previamente que um gene chamou MDR1, igualmente conhecido como ABCB1, torna-se ativada quando um subconjunto importante das pilhas imunes que circulam no sangue, chamado pilhas de T de CD4+, faz sua maneira no intestino delgado. Lá, MDR1 actua em pilhas de T transitórios para suprimir a toxicidade do ácido de bilis e a inflamação pequena das entranhas.

No estudo novo, a equipe de Sundrud usa uma aproximação genética avançada da selecção para descobrir como as pilhas de T detectam e respondem aos ácidos de bilis no intestino delgado para aumentar a actividade MDR1.

“A descoberta básica que as pilhas de T dedicam tanto de seu tempo e a energia a impedir o esforço e a inflamação ácido-conduzidos bilis destaca completamente novos conceitos em como nós pensamos aproximadamente e tratamos a doença de Crohn,” Sundrud diz. “É como nós temos escavado no ponto errado para o tesouro, e este trabalho dá-nos uma exibição nova do mapa onde X marque o ponto.”

As pilhas de T contêm uma molécula do receptor em seu núcleo conhecido como o CARRO, curto para o receptor constitutivo do androstane. Actuando no intestino delgado, o CARRO promove a expressão de MDR1, e igualmente joga um papel em ativar um gene anti-inflamatório essencial, IL-10, a equipe encontrada.

“Quando nós tratamos ratos com droga-como as moléculas pequenas que activam o CARRO, o resultado era desintoxicação localizada de ácidos de bilis e redução da inflamação,” Sundrud diz.

Sundrud diz que explorando o potencial terapêutico da activação do CARRO exigirá o cuidado e a faculdade criadora, porque o CARRO é igualmente crítico para dividir e eliminar outras substâncias no fígado, incluindo muitas medicinas.

“Finalmente, a terapia da doença de Crohn que emerge deste trabalho poderia ser algo que activa o CARRO localmente em pilhas de T intestinais pequenas, ou algo que visa um outro gene que seja similarmente responsável para promover a comunicação segura entre pilhas de T e ácidos de bilis intestinais pequenos,” Sundrud diz.

Também interessante, a equipe encontrou que o sistema de feedback da ácido-inflamação da bilis trabalhou um tanto diferentemente nos dois pontos de acordo com factores do microbiome do intestino. Quando a flora do intestino teve mais influência na revelação de célula T e função nos dois pontos, era o CARRO nuclear do receptor que teve mais influência na inflamação no intestino delgado.

A inflamação joga papéis positivos e negativos no corpo. Pode danificar o tecido, mas igualmente suprime o crescimento do cancro e luta infecções. Os tratamentos anti-inflamatórios actuais fecharam-na para baixo sistemàtica, durante todo o corpo inteiro. Isso pode ter conseqüências potencialmente graves, tais como a redução da resistência às infecções ou a facilitação fora do freio no cancro. Dirigir o tratamento para doenças inflamatórios somente ao tecido afetado seria preferível sempre que praticável, diz.

“Aproximadamente 50 milhões de pessoas que vivem nos E.U. com alguma meio doença inflamatório auto-imune ou crônica toda são tratados o mesmos, medicamente,” Sundrud diz. “O Santo Graal seria vir acima com aproximações druggable tratar a inflamação somente em tecidos específicos e deixar o resto das pilhas imunes em seu corpo sem tocar, e capaz de afastar do cancro e de infecções microbianas.”

Source:
Journal reference:

Chen, M.L., et al. (2021) CAR directs T cell adaptation to bile acids in the small intestine. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03421-6.