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La maladie de Parkinson, le diabète de type 2, et la part de cancer la même voie, expositions étudient

Quand des cellules sont soulignées, les alarmes chimiques vont hors circuit, réglant en mouvement une bourrasque d'activité qui protège les lecteurs les plus importants des cellules. Pendant la précipitation, une protéine Parkin appelé se dépêche pour protéger les mitochondries, les centrales électriques qui produisent de l'énergie pour la cellule.

Maintenant les chercheurs de Salk ont découvert un lien direct entre un détecteur principal de tension de cellules et Parkin lui-même. La même voie est également attachée au diabète de type 2 et au cancer, qui pourraient ouvrir une avenue neuve pour traiter chacune des trois maladies.

« Nos découvertes représentent l'opération la plus tôt dans la réaction d'alarme de Parkin que n'importe qui jamais a trouvée de loin. Tous les autres événements biochimiques connus se produisent à une heure ; nous avons maintenant trouvé quelque chose qui se produit dans un délai de cinq mn, » dit professeur Reuben Shaw, directeur du centre de lutte contre le cancer NCI-montré de Salk et auteur supérieur des travaux récents, affecté dans des avances de la Science le 7 avril 2021. « Traduire cette opération principale de la manière que les cellules rejettent les mitochondries défectueuses a des implications pour un certain nombre de maladies. »

La fonction de Parkin est de libérer loin les mitochondries qui ont été endommagées par tension cellulaire de sorte que les neufs puissent prendre leur place, un mitophagy appelé de processus. Cependant, Parkin est subi une mutation dans la maladie de Parkinson familiale, rendant la protéine impossible de libérer les mitochondries loin endommagées.

Tandis que les scientifiques ont su pendant quelque temps que Parkin détecte d'une certaine manière la tension mitochondriale et commence le procédé de mitophagy, personne compris exact comment Parkin était les premiers problèmes de détection avec les mitochondries--Parkin a d'une certaine manière su pour émigrer aux mitochondries après les dégâts mitochondriaux, mais il n'y avait aucun signe connu à Parkin jusqu'après qu'il a obtenu là.

Le laboratoire de Shaw, qui est réputé pour leur travail dans les domaines du métabolisme et du cancer, années épuisées recherchant intensément comment la cellule règle un procédé plus général du nettoyage cellulaire et de réutiliser autophagy appelé.

Il y a environ dix ans, elles ont découvert qu'une enzyme AMPK appelé, qui est extrêmement sensible à la tension cellulaire de beaucoup de genres, y compris les dégâts mitochondriaux, des contrôles autophagy en activant une enzyme ULK1 appelé.

Suivant cette découverte, Shaw et étudiant de troisième cycle Portia Lombardo ont commencé à rechercher les protéines liées autophagy directement activées par ULK1. Ils ont examiné environ 50 protéines différentes, s'attendant à ce qu'environ 10 pour cent s'adaptent.

Ils ont été choqués quand Parkin a complété la liste. Les voies biochimiques sont habituellement très compliquées, faisant participer jusqu'à 50 participants, chacun qui active le prochain. Constatant qu'un procédé aussi important que mitophagy est commencé par seulement trois participants--premier AMPK, puis ULK1, puis Parkin--était si étonnant que Shaw pourrait à peine ne le croire.

Pour confirmer les découvertes étaient corrects, la spectrométrie de masse utilisée par équipe pour indiquer avec précision où ULK1 fixait un groupe de phosphate à Parkin. Ils ont constaté qu'il a mis à terre dans une région neuve que d'autres chercheurs avaient récent trouvé pour être critiques pour l'activation de Parkin mais n'avaient pas su pourquoi. Un boursier post-doctoral en laboratoire de Shaw, Chien-Minute suspendu, alors a précisé des études biochimiques pour prouver chaque aspect de la chronologie et tracé quelles protéines faisaient ce qui, et où.

La recherche de Shaw commence maintenant à expliquer cette première étape principale dans l'activation de Parkin, que Shaw présume peut servir de signe de « têtes- » d'AMPK en bas de la hiérarchie de commandements par ULK1 à Parkin d'aller contrôle les mitochondries après une première onde des dégâts entrants, et, s'il y a lieu, de destruction de déclencheur de ces mitochondries qui sont trop gravement endommagées pour regagner le fonctionnement.

Les découvertes ont des implications étendues. AMPK, le détecteur central du métabolisme des cellules, lui-même est activé par une protéine LKB1 appelé de suppresseur de tumeur qui est impliquée dans un certain nombre de cancers, comme déterminé par Shaw dans le travail antérieur, et il est activé par une metformine appelée de médicament de diabète de type 2.

En attendant, les nombreuses études prouvent que les patients de diabète prenant la metformine montrent des risques inférieurs des comorbidités de cancer et de vieillissement. En effet, la metformine actuel est poursuivie en tant qu'une de la thérapeutique « anti-vieillissement » toute première dans les tests cliniques.

« Le grand traiteur pour moi est ce métabolisme et les changements de la santé de vos mitochondries sont critiques dans le cancer, ils sont critiques en diabète, et ils sont critiques dans les maladies neurodegenerative, » dit Shaw, qui retient le William R. Brody Chair.

Notre conclusion indique que le diabète dope qui active AMPK, que nous avons précédemment montré pouvons supprimer le cancer, peut également aider à remettre le fonctionnement dans les patients présentant la maladie neurodegenerative. C'est parce que les mécanismes généraux qui soutiennent la santé des cellules dans nos fuselages sont voie plus intégrée que n'importe qui pourrait avoir jamais imaginé. »

Reuben Shaw, professeur et directeur, NCI-a montré le centre de lutte contre le cancer de Salk

Source:
Journal reference:

Hung, C-M., et al. (2021) AMPK/ULK1-mediated phosphorylation of Parkin ACT domain mediates an early step in mitophagy. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.abg4544.