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La malattia del Parkinson, il diabete di tipo 2 e l'azione del cancro la stessa via, manifestazioni studiano

Quando le celle sono sollecitate, gli allarmi chimici vanno via, fissando nel moto un turbine di neve di attività che protegge i giocatori più importanti delle cellule. Durante l'attività, una proteina ha chiamato le fretta di Parkin per proteggere i mitocondri, le centrali elettriche che generano l'energia per la cella.

Ora i ricercatori di Salk hanno scoperto un legame diretto fra un sensore matrice dello sforzo delle cellule e Parkin stesso. La stessa via egualmente è legata al diabete di tipo 2 ed al cancro, in grado di aprire un nuovo viale per il trattamento delle tutte e tre le malattie.

“I nostri risultati rappresentano il punto più iniziale nella risposta di allarme di Parkin che chiunque ha trovato mai di gran lunga. Tutti gli altri eventi biochimici conosciuti accadono ad un'ora; ora abbiamo trovato qualcosa che accadesse in cinque minuti,„ diciamo il professor Reuben Shaw, Direttore del centro NSC-designato del Cancro di Salk ed autore senior del lavoro recente, dettagliato negli avanzamenti di scienza il 7 aprile 2021. “Decodificare questo punto principale nel modo che le celle eliminano i mitocondri difettosi ha implicazioni per una serie di malattie.„

Il processo di Parkin è di rimuovere via i mitocondri che sono stati danneggiati dallo sforzo cellulare in moda da potere catturare i nuovi il loro posto, un trattamento chiamato mitophagy. Tuttavia, Parkin è subito una mutazione nella malattia del Parkinson familiare, rendente la proteina incapace di rimuovere i mitocondri via nocivi.

Mentre gli scienziati hanno saputo per un po di tempo che Parkin percepisce in qualche modo lo sforzo mitocondriale ed inizia il trattamento di mitophagy, nessuno capito esattamente come Parkin era primi problemi di percezione con i mitocondri--Parkin ha saputo in qualche modo per migrare ai mitocondri dopo danno mitocondriale, ma non c'era segnale conosciuto a Parkin fino a dopo è arrivato là.

Il laboratorio di Shaw, che è ben noto per il loro lavoro nei campi di metabolismo e di cancro, ha passare gli anni intensamente che ricercano come la cella regolamenta un trattamento più generale di pulizia cellulare ed il riciclaggio chiamato autophagy.

Circa dieci anni fa, hanno scoperto che un enzima ha chiamato AMPK, che è altamente sensibile allo sforzo cellulare di molti generi, compreso danno mitocondriale, comandi autophagy attivando un enzima chiamato ULK1.

Seguendo quella scoperta, Shaw ed il dottorando Portia Lombardo hanno cominciato a cercare le proteine in relazione con autophagy direttamente attivate da ULK1. Hanno schermato circa 50 proteine differenti, invitare circa 10 per cento per adattarsi.

Sono stati colpiti quando Parkin ha completato la lista. Le vie biochimiche sono solitamente molto complicate, facendo partecipare fino a 50 partecipanti, ciascuno che attiva il seguente. Trovando che un trattamento importante quanto mitophagy è iniziato da soltanto tre partecipanti--primo AMPK, poi ULK1, poi Parkin--era così sorprendente che Shaw potrebbe insufficiente crederlo.

Per confermare i risultati erano corretto, la spettrometria di massa usata gruppo rivelare precisamente dove ULK1 stava fissando un gruppo del fosfato a Parkin. Hanno trovato che ha sbarcato in una nuova regione che altri ricercatori recentemente avevano trovato per essere critici per l'attivazione di Parkin ma non avevano conosciuto perché. Un collega postdottorale nel laboratorio di Shaw, Chien-Minuto appeso, poi ha reso paricolare gli studi biochimici per provare ogni aspetto della cronologia e delineato quali proteine stavano facendo che cosa e dove.

La ricerca di Shaw ora comincia a spiegare questo primo punto chiave nell'attivazione di Parkin, che Shaw suppone può servire da “dirige„ il segnale da AMPK giù la catena di comando con ULK1 a Parkin andare verifica i mitocondri dopo una prima onda di danno ricevuto e, se necessario, la distruzione di grilletto di quei mitocondri che troppo considerevolmente sono danneggiati per riacquistare la funzione.

I risultati hanno vaste implicazioni. AMPK, il sensore centrale del metabolismo delle cellule, stesso è attivato da un soppressore LKB1 chiamato proteina del tumore che è compreso in una serie di cancri, come stabilito da Shaw nel lavoro priore ed è attivato dall'diabete di tipo 2 droga la metformina chiamata.

Nel frattempo, i numerosi studi indicano che i pazienti del diabete che catturano la metformina esibiscono i rischi più bassi sia di cancro che di comorbidities invecchianti. Effettivamente, la metformina corrente sta perseguenda come una della terapeutica “antinvecchiamento„ mai vista nei test clinici.

“Il grande takeaway per me è quel metabolismo ed i cambiamenti nella salubrità dei vostri mitocondri sono critici nel cancro, sono critici in diabete e sono critici nelle malattie neurodegenerative,„ dice Shaw, che tiene il William R. Brody Chair.

La nostra individuazione dice che una droga del diabete che attiva AMPK, che precedentemente abbiamo mostrato possiamo sopprimere il cancro, può anche contribuire a riparare la funzione in pazienti con la malattia neurodegenerative. Quello è perché i meccanismi generali che sostengono la salubrità delle celle nei nostri organismi sono modo integrato di chiunque potrebbe immaginare mai.„

Reuben Shaw, professore e Direttore, NSC-ha designato il centro del Cancro di Salk

Source:
Journal reference:

Hung, C-M., et al. (2021) AMPK/ULK1-mediated phosphorylation of Parkin ACT domain mediates an early step in mitophagy. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.abg4544.