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A doença de Parkinson, tipo - o diabetes 2, e a parte do cancro o mesmo caminho, mostras estudam

Quando as pilhas são forçadas, os alarmes químicos apagam-se, ajustando no movimento uma agitação de actividade que protege os jogadores os mais importantes da pilha. Durante a precipitação, uma proteína chamou pressas de Parkin para proteger as mitocôndria, as centrais eléctricas que geram a energia para a pilha.

Os pesquisadores de Salk têm descoberto agora uma hiperligação directa entre um sensor mestre do esforço da pilha e Parkin própria. O mesmo caminho é amarrado igualmente para dactilografar - a 2 o diabetes e o cancro, que poderiam abrir uma avenida nova para tratar todas as três doenças.

“Nossos resultados representam a etapa a mais adiantada na resposta de alarme de Parkin que qualquer um encontrou nunca por um longo tiro. Todos os eventos bioquímicos conhecidos restantes acontecem em uma hora; nós temos encontrado agora algo que acontece dentro de cinco minutos,” dizemos o professor Reuben Shaw, director do centro NCO-designado do cancro de Salk e autor superior da nova obra, detalhado em avanços da ciência o 7 de abril de 2021. “Descodificar esta etapa principal na maneira que as pilhas dispor das mitocôndria defeituosas tem implicações para um número de doenças.”

O trabalho de Parkin é cancelar afastado as mitocôndria que foram danificadas pelo esforço celular de modo que os novos pudessem tomar seu lugar, um processo chamado mitophagy. Contudo, Parkin é transformado na doença de Parkinson familiar, fazendo a proteína incapaz de cancelar as mitocôndria afastado danificadas.

Quando os cientistas souberem por algum tempo que Parkin detecta de algum modo o esforço mitocondrial e inicia o processo de mitophagy, ninguém compreendido exactamente como Parkin era primeiros problemas de detecção com as mitocôndria--Parkin soube de algum modo para migrar às mitocôndria após dano mitocondrial, mas não havia nenhum sinal conhecido a Parkin até depois chegou lá.

O laboratório de Shaw, que é conhecido para seu trabalho no campos do metabolismo e do cancro, anos gastos pesquisando intensa como a pilha regula um processo mais geral de limpeza celular e o recicl chamado autophagy.

Aproximadamente dez anos há, descobriram que uma enzima chamou AMPK, que é altamente sensível ao esforço celular de muitos tipos, incluindo dano mitocondrial, os controles autophagy ativando uma enzima chamada ULK1.

Seguindo essa descoberta, Shaw e o aluno diplomado Portia Lombardo começaram a procurarar pelas proteínas autophagy-relacionadas ativadas directamente por ULK1. Seleccionaram aproximadamente 50 proteínas diferentes, esperando aproximadamente 10 por cento caber.

Foram chocados quando Parkin cobriu a lista. Os caminhos bioquímicos são geralmente muito complicados, envolvendo até 50 participantes, cada um que activa o seguinte. Encontrando que um processo tão importante quanto mitophagy está iniciado por somente três participantes--primeiro AMPK, então ULK1, então Parkin--era tão surpreendente que Shaw poderia mal o acreditar.

Para confirmar os resultados estavam correcto, a espectrometria em massa usada equipe revelar precisamente onde ULK1 anexava um grupo do fosfato a Parkin. Encontraram que aterrou em uma região que nova outros pesquisadores tinham encontrado recentemente para ser críticos para a activação de Parkin mas não tinham sabido por que. Um companheiro pos-doctoral no laboratório de Shaw, Chien-Acta pendurado, então precisou estudos bioquímicos para provar cada aspecto do espaço temporal e traçado que proteínas faziam que, e onde.

A pesquisa de Shaw começa agora a explicar esta primeira etapa chave na activação de Parkin, que Shaw supor pode servir como as “cabeças-acima” sinaliza de AMPK abaixo da cadeia de mão com ULK1 a Parkin para ir verifica para fora as mitocôndria após uma primeira onda de dano entrante, e, caso necessário, a destruição do disparador daquelas mitocôndria que são danificadas demasiado grave para recuperar a função.

Os resultados têm implicações amplas. AMPK, o sensor central do metabolismo da pilha, próprio é activado por um supressor LKB1 chamado proteína do tumor que seja envolvido em um número de cancros, como estabelecido por Shaw no trabalho prévio, e é activado por um tipo - metformin chamado droga do diabetes 2.

Entrementes, os estudos numerosos mostram que os pacientes do diabetes que tomam o metformin exibem uns mais baixos riscos de cancro e de comorbidities de envelhecimento. Certamente, o metformin está sendo levado a cabo actualmente como uma da primeira - nunca terapêutica “antienvelhecimento” nos ensaios clínicos.

“O takeaway grande para mim é esse metabolismo e as mudanças na saúde de suas mitocôndria são críticas no cancro, são críticas no diabetes, e são críticas em doenças neurodegenerative,” diz Shaw, que guardara o William R. Brody Cadeira.

Nosso encontrar diz que uma droga do diabetes que active AMPK, que nós mostramos previamente podemos suprimir o cancro, pode igualmente ajudar a restaurar a função nos pacientes com doença neurodegenerative. Isso é porque os mecanismos gerais que sustentam a saúde das pilhas em nossos corpos são maneira mais integrada do que qualquer um poderia nunca ter imaginado.”

Reuben Shaw, professor e director, NCO-designou o centro do cancro de Salk

Source:
Journal reference:

Hung, C-M., et al. (2021) AMPK/ULK1-mediated phosphorylation of Parkin ACT domain mediates an early step in mitophagy. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.abg4544.