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La enfermedad de Parkinson, tipo - la diabetes 2, y la parte del cáncer el mismo camino, demostraciones estudian

Cuando las células esfuerzo, las alarmas químicas se apagan, fijando en el movimiento una ráfaga de la actividad que protege a los jugadores más importantes de la célula. Durante la embestida, una proteína llamó las prisas de Parkin para proteger las mitocondrias, las centrales eléctricas que generan la energía para la célula.

Ahora los investigadores de Salk han descubierto un enlace directo entre un sensor principal de la tensión de la célula y Parkin sí mismo. El mismo camino también se ata para pulsar - a 2 la diabetes y el cáncer, que podrían abrir una nueva avenida para tratar las tres enfermedades.

“Nuestras conclusión representan el paso más temprano de la reacción de la alarma de Parkin que cualquier persona encontró nunca por mucho. El resto de acciones bioquímicas sabidas suceso en una hora; ahora hemos encontrado algo que suceso en el plazo de cinco minutos,” decimos a profesor Reuben Shaw, director del centro NCI-señalado del cáncer de Salk y autor mayor de la nueva obra, detallado en avances de la ciencia el 7 de abril de 2021. “Decodificar este paso importante de la manera que las células disponen de las mitocondrias defectuosas tiene implicaciones para varias enfermedades.”

El trabajo de Parkin está quitar las mitocondrias que han sido dañadas por la tensión celular de modo que los nuevos puedan tomar su lugar, un proceso llamado mitophagy. Sin embargo, Parkin se transforma en la enfermedad de Parkinson familiar, haciendo la proteína incapaz de autorizar las mitocondrias de distancia dañadas.

Mientras que los científicos han sabido por algún tiempo que Parkin detecta de alguna manera la tensión mitocondrial e inicia el proceso de mitophagy, nadie entendida exactamente cómo Parkin era primeros problemas que detectaban con las mitocondrias--Parkin sabía de alguna manera para emigrar a las mitocondrias después de daño mitocondrial, pero no había señal sabida a Parkin hasta después de que llegara allí.

El laboratorio de Shaw, que es bien sabido para su trabajo en los campos del metabolismo y del cáncer, años gastados que investigan intenso cómo la célula regula un proceso más general de la limpieza celular y el reciclaje llamado autophagy.

Hace aproximadamente diez años, descubrieron que una enzima llamó AMPK, que es altamente sensible a la tensión celular de muchas clases, incluyendo el daño mitocondrial, mandos autophagy activando una enzima llamada ULK1.

Siguiendo ese descubrimiento, Shaw y el estudiante de tercer ciclo Portia Lombardo comenzaron a explorar para las proteínas autophagy-relacionadas activadas directamente por ULK1. Revisaron cerca de 50 diversas proteínas, preveyendo que el cerca de 10 por ciento ajuste.

Fueron chocados cuando Parkin remató el filete. Los caminos bioquímicos son generalmente muy enrollados, implicando a hasta 50 participantes, cada uno que activa el siguiente. Encontrando que un proceso tan importante como mitophagy es iniciado por solamente tres participantes--primer AMPK, entonces ULK1, entonces Parkin--era tan asombrosamente que Shaw podría creerlo apenas.

Para confirmar las conclusión estaban correcto, la espectrometría de masa usada las personas revelar exacto dónde ULK1 sujetaba un grupo del fosfato a Parkin. Encontraron que aterrizó en una nueva región que otros investigadores habían encontrado recientemente para ser críticos para la activación de Parkin pero no habían sabido por qué. Un becario postdoctoral en el laboratorio de Shaw, Chien-Minuto colgado, entonces precisó estudios bioquímicos para probar cada aspecto de la cronología y delineado qué proteínas hacían lo que, y donde.

La investigación de Shaw ahora comienza a explicar este primer paso dominante en la activación de Parkin, que Shaw presume puede servir como señal de las “culatas de cilindro-hacia arriba” de AMPK abajo de la cadena de mando con ULK1 a Parkin de ir verifica fuera las mitocondrias después de una primera onda del daño entrante, y, en caso de necesidad, la destrucción del gatillo de esas mitocondrias que demasiado grave se dañen para recuperar la función.

Las conclusión tienen implicaciones amplias. AMPK, el sensor central del metabolismo de la célula, sí mismo es activado por un supresor LKB1 llamado proteína del tumor que esté implicado en varios cánceres, según lo establecido por Shaw en trabajo anterior, y es activado por un tipo - metformin llamado droga de la diabetes 2.

Mientras tanto, los estudios numerosos muestran que los pacientes de la diabetes que toman metformin exhiben riesgos más inferiores de cáncer y de comorbidities de envejecimiento. De hecho, el metformin se está persiguiendo actualmente como uno de la primera terapéutica “antienvejecedora” en juicios clínicas.

“El takeaway grande para mí es ese metabolismo y los cambios en la salud de sus mitocondrias son críticos en cáncer, son críticos en diabetes, y son críticos en enfermedades neurodegenerative,” dice a Shaw, que detiene al Guillermo R. Brody Chair.

El nuestro encontrar dice que una droga de la diabetes que activa AMPK, que mostramos previamente podemos suprimir el cáncer, puede también ayudar a restablecer la función en pacientes con enfermedad neurodegenerative. Eso es porque los mecanismos generales que apuntalan la salud de las células en nuestras carrocerías son manera integrada que cualquier persona habría podido imaginarse nunca.”

Reuben Shaw, profesor y director, NCI-señaló el centro del cáncer de Salk

Source:
Journal reference:

Hung, C-M., et al. (2021) AMPK/ULK1-mediated phosphorylation of Parkin ACT domain mediates an early step in mitophagy. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.abg4544.