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Les mutations au gène autisme-associé entraînent une cascade de problèmes en cerveaux se développants de souris

Endommagez au gène autisme-associé Dyrk1a, jeux hors d'une cascade de problèmes en cerveaux se développants de souris, ayant pour résultat la signalisation anormale de facteur de croissance, la croissance insuffisante des neurones, la taille petit-que-moyenne de cerveau, et, éventuellement, les comportements comme un autisme, une étude neuve de recherche de Scripps, la Floride, découvertes.

L'étude de la page de Damon de neurologiste, PhD, décrit un mécanisme neuf étant à la base de la croissance insuffisante de cerveau vue dans les personnes avec des mutations de Dyrk1a. L'équipe de la page a employé ces analyses pour viser la voie affectée avec un médicament existant, une hormone de croissance. Elle a remis l'accroissement normal de cerveau des souris de mutant de Dyrk1a, la page indique.

Dorénavant, il n'y a simplement aucune demande de règlement visée procurable pour des personnes avec des troubles de spectre d'autisme provoqués par des mutations de DYRK1A. Ceci représente une première étape en évaluant une demande de règlement potentielle qui pourrait être employée dans la clinique. »

Page de Damon, PhD, neurologiste

Leur étude apparaît jeudi en psychiatrie biologique de tourillon.

Pour suivre les effets de manquer des gènes de Dyrk1a, le prélèvement de Jenna, le papier écrivent d'abord et un étudiant de troisième cycle dans le laboratoire de la page, souris conçues pour avoir un ou deux copies cassées de Dyrk1a en leur tissu cérébral se développant. Les cerveaux des deux ensembles de souris se sont développés anormalement, il ont trouvé, manifestant la taille de cerveau et le numéro diminués des neurones, ainsi que du nombre réduit d'autres cellules du cerveau.

Effets en aval

Les scientifiques ont également entrepris des études proteomic « impartiales », pour voir si les souris de mutant avaient les concentrations anormalement élevées ou faibles d'autres protéines inconnues qui pourraient influencer le développement du cerveau. Utilisant spectrométrie de masse tandem à haute résolution appelée de technique une « s'est accouplé à la chromatographie liquide, » ils ont constaté que les souris de mutant de Dyrk1a ont eu les niveaux réduits de 56 protéines cellulaires, et les plus grands niveaux de 33. On de ceux étaient les gènes connus de risque d'autisme, certains impliqués en envoyant des signes d'accroissement, prélèvement indiquent.

« Les cascades spécifiques de signalisation que nous avons trouvées que modifié dans des mutants de Dyrk1a sont impliqués dans des mécanismes causaux multiples d'autisme, » le prélèvement indique.

Une analyse appelée d'Ingenuity Pathway de technique de bio-informatique les a aidés à trouver les protéines modifiées. Il y avait des changements à ceux impliqués de la signalisation de nerf, de la création des synapses, et de l'accroissement des axones, les longues, isolées extensions qui donnent à des neurones leur forme distincte. En outre, des formes multiples du Tau de protéine ont été épuisées chez les souris de Dyrk1a.

« Ces caractéristiques impliquent les cascades de signalisation qui n'ont pas été précédemment connues pour être modifiées par des mutations de Dyrk1a, » page disent.

Beaucoup de gènes d'autisme

Au moins 200 gènes différents de risque de haut-confiance pour des troubles de spectre d'autisme ont été recensés, la page indique, mais peu a été connu au sujet de leurs rôles et relations, compliquant des efforts de développement de diagnostic et de demande de règlement.

Paginez les estimations que moins de 1 pour cent de gens a diagnostiquées avec le trouble de spectre d'autisme transporte des mutations de Dyrk1a. La moitié de ces traits comportementaux autistiques d'exposition, et environ 70 pour cent ont la petite taille. Mais beaucoup plus de gens avec des diagnostics d'autisme manifestent la microcéphalie, ou le périmètre tête petit-que-moyen, environ 1 dans 20, il dit.

« D'une manière primordiale pour des considérations de demande de règlement, cette étude propose qu'il puisse y a un point de convergence pour des causes multiples d'autisme, » la page indique. « L'activité anormale de cette voie semble être partagée en travers des origines génétiques variées d'autisme, indiquant la possibilité de cible moléculaire courante pour la thérapeutique. »

Précédemment, le laboratoire de la page a trouvé que les mutations autisme-jointes à un gène Pten appelé peuvent entraîner un effet, une surcroissance de cerveau, ou un macrocephaly opposée.

« Ce que nous n'avons pas connu avant que soit que les perturbations de signalisation qui entraînent la microcéphalie, la croissance insuffisante de cerveau, semblent être le revers de la monnaie d'appoint des perturbations de signalisation qui entraînent le macrocephaly, surcroissance de cerveau, » la page indique.

À cause de cela, ils ont présumé cela remettant la signalisation d'accroissement à un haut niveau, utilisant une hormone de croissance connue, pourraient sauver la croissance insuffisante de cerveau.

« Nous avons pensé que traitant avec le facteur de croissance insulinoïde 1, IGF-1, devrait augmenter l'activité de la cascade en aval de signalisation, qui devrait avoir comme conséquence l'accroissement accru, » le prélèvement dit. Après le traitement des souris de Dyrk1a de la naissance au jour 7, il a trouvé qui était le cas. La microcéphalie observée améliorée, et sous le microscope, le tissu cérébral a montré l'accroissement normal de neurone.

Vers des demandes de règlement visées

Basé sur ces résultats, plus d'enquête est justifiée sur le potentiel pour que le traitement par hormone de croissance bénéficie une minorité d'enfants avec l'autisme, ceux avec des mutations de Dyrk1a, ou les mutations et les manifestations en aval associées, y compris la microcéphalie, page indique.

Beaucoup de questions demeurent. Si la demande de règlement IGF-1 chez les souris nouveau-nées de Dyrk1a pourrait également améliorer des comportements comme un autisme chez les souris est encore à l'étude, prélèvement ajoute. En outre, elle est encore peu claire s'il y ait un hublot critique de demande de règlement pendant le développement du cerveau de souris, et si oui, combien grand qui l'hublot peut être.

Chez l'homme, les cellules neurales d'ancêtre commencent à former pendant la troisième semaine de la grossesse. Par la septième semaine, la production réelle de neurone commence. C'est un hublot court--la production de neurone dans les milliards est en grande partie terminée par autour de la 20ème semaine de la gestation. Pendant que des neurones sont effectués, chacun émigre à sa destination définitive dans le cerveau de formation. Une fois que là, il commence à établir des rapports avec d'autres neurones, prolongeant et étant branché à l'extérieur, littéralement câblant le cerveau se développant. Le développement du cerveau rapide poursuit l'expérience et l'accroissement après la naissance.

L'autisme est une constellation de troubles avec des causes multiples, signifiant que visées, les demandes de règlement personnalisées seront nécessaires pour aider les gens qui les recherchent, page dit. La prévalence des diagnostics d'autisme avait monté escarpé depuis les années 1990. La recherche du centres pour le contrôle et la prévention des maladies des États-Unis estime maintenant que 1 dans 59 enfants ont un trouble de spectre d'autisme. Les mutations à Dyrk1a qui entraînent l'autisme semblent être sporadiques, signifiant elles ne sont pas en général héritées, mais apparaître plutôt fait au hasard, la page indique.

La page charge que l'étude est préliminaire, pas des raisons pour l'usage de dégriffés d'IGF-1 comme demande de règlement possible d'autisme. Lui est souvent demandé par des familles ce qu'elles peuvent faire pour leurs enfants diagnostiqués avec l'autisme. Il propose de demander à leur docteur un dépistage génétique dans un premier temps.

« Il aide avec la compréhension de que se passe-t-il, il leur permet de brancher et trouver le support, et se rendre également compte si les tests cliniques commencent, » la page indique. « Elle est trop tôt pour que les familles affectées aillent à leur pédiatre et dire, « donnez à mon enfant ceci. « C'est une première étape dans l'évaluation si une demande de règlement potentielle pourrait être employée dans la clinique. »

Source:
Journal reference:

Levy, J.A., et al. (2021) Dyrk1a Mutations Cause Undergrowth of Cortical Pyramidal Neurons via Dysregulated Growth Factor Signaling. Biological Psychiatry. doi.org/10.1016/j.biopsych.2021.01.012.