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Le mutazioni al gene autismo-associato causano una cascata dei problemi nei cervelli di sviluppo del mouse

Danneggiamento del gene autismo-associato Dyrk1a, provocato una cascata dei problemi nei cervelli di sviluppo del mouse, con conseguente segnalazione anormale di crescita-fattore, sottobosco dei neuroni, dimensione piccolo-che-media del cervello e, finalmente, comportamenti del tipo di autismo, un nuovo studio dalla ricerca di Scripps, Florida, ritrovamenti.

Lo studio dalla pagina di Damon del neuroscenziato, PhD, descrive un nuovo meccanismo che è alla base del sottobosco del cervello veduto in persone con le mutazioni di Dyrk1a. Il gruppo della pagina ha usato quelle comprensioni per mirare alla via commovente con una medicina attuale, un'ormone della crescita. Ha riparato la crescita normale del cervello nei mouse mutanti di Dyrk1a, la pagina dice.

A partire da ora, non ci sono semplicemente i trattamenti mirati a disponibili per le persone con i disordini di spettro di autismo causati dalle mutazioni di DYRK1A. Ciò rappresenta un primo punto nella valutazione del trattamento potenziale che potrebbe essere utilizzato nella clinica.„

Pagina di Damon, PhD, neuroscenziato

Il loro studio compare giovedì in psichiatria biologica del giornale.

per tenere la carreggiata gli effetti di sig.na i geni di Dyrk1a, prelievo di Jenna, autore del documento il primo e del dottorando nel laboratorio della pagina, mouse costruiti per avere una o due copia rotta di Dyrk1a in loro tessuto cerebrale di sviluppo. I cervelli di entrambi gli insiemi dei mouse si sono sviluppati anormalmente, ha trovato, video la dimensione del cervello ed il numero in diminuzione dei neuroni come pure ha diminuito il numero di altre cellule cerebrali.

Effetti a valle

Gli scienziati egualmente hanno intrapreso gli studi proteomic “imparziali„, per vedere se i mouse mutanti avessero livelli elevati anormalmente o bassi di altre proteine sconosciute che potrebbero urtare lo sviluppo del cervello. Facendo uso di una tecnica chiamata “spettrometria di massa in tandem ad alta definizione si è accoppiato a cromatografia a fase mobile liquida,„ hanno trovato che i mouse mutanti di Dyrk1a avevano diminuito i livelli di 56 proteine cellulari ed i livelli aumentati di 33. Molti di quelli erano geni conosciuti di rischio di autismo, alcuno implicato nell'invio dei segnali della crescita, prelievo dice.

“Le cascate specifiche di segnalazione abbiamo trovato che alterato nei mutanti di Dyrk1a sono implicati nei meccanismi causali multipli di autismo,„ il prelievo dice.

Una tecnica di calcolo di biologia ha chiamato Ingenuity Pathway che l'analisi li ha aiutati a trovare le proteine alterate. C'erano cambiamenti a quelli in questione nella segnalazione del nervo, nella creazione delle sinapsi e nella crescita degli assoni, le estensioni lunghe e isolate che danno a neuroni la loro forma distinta. Inoltre, i moduli multipli della tau della proteina sono stati vuotati nei mouse di Dyrk1a.

“Questi dati implicano le cascate di segnalazione che precedentemente non sono state conosciute per essere alterate dalle mutazioni di Dyrk1a,„ pagina dicono.

Molti geni di autismo

Almeno 200 geni differenti di rischio di alto-fiducia per i disordini di spettro di autismo sono stati identificati, la pagina dice, ma piccolo è stato conosciuto circa i loro ruoli e relazioni, complicando gli sforzi di sviluppo del trattamento e di diagnosi.

La pagina stima che più poco di 1 per cento della gente diagnosticata con disordine di spettro di autismo porti le mutazioni di Dyrk1a. La metà di quei tratti comportamentistici autistici di manifestazione e circa 70 per cento hanno breve altezza. Ma molta altra gente con le diagnosi di autismo video la microcefalia, o circonferenza capa piccolo-che-media, intorno 1 in 20, dice.

“D'importanza per le considerazioni del trattamento, questo studio suggerisce che ci possa essere un punto di convergenza per le cause multiple di autismo,„ la pagina dice. “L'attività anormale di questa via sembra essere divisa attraverso le varie cause genetiche di autismo, indicanti la possibilità dell'obiettivo molecolare comune per terapeutica.„

Precedentemente, il laboratorio della pagina ha trovato che le mutazioni autismo-collegate ad un gene chiamato Pten possono causare un effetto, una crescita eccessiva del cervello, o una macrocefalia opposta.

“Che cosa non abbiamo conosciuto prima che sia che le rotture di segnalazione che causano la microcefalia, il sottobosco del cervello, sembra essere il retro della moneta delle rotture di segnalazione che causano la macrocefalia, crescita eccessiva del cervello,„ la pagina dice.

A causa di quello, hanno supposto quello che ripara la segnalazione della crescita ad un ad alto livello, facendo uso di un'ormone della crescita conosciuta, salvataggio di forza il sottobosco del cervello.

“Abbiamo pensato che trattando con il fattore di crescita del tipo di insulina 1, IGF-1, dovrebbe aumentare l'attività della cascata a valle di segnalazione, che dovrebbe provocare la crescita aumentata,„ il prelievo diciamo. Dopo il trattamento dei mouse di Dyrk1a dalla nascita al giorno 7, ha trovato che era il caso. La microcefalia osservata migliore e sotto il microscopio, il tessuto cerebrale ha mostrato la crescita normalizzata del neurone.

Verso i trattamenti mirati a

Sulla base di quei risultati, più ricerca è autorizzata sul potenziale affinchè la cura ormonale di ormone della crescita avvantaggi una minoranza dei bambini con autismo, quelli con le mutazioni di Dyrk1a, o le mutazioni e le manifestazioni a valle riferite, compreso microcefalia, pagina dice.

Molte domande rimangono. Se il trattamento IGF-1 nei mouse neonati di Dyrk1a potrebbe anche migliorare i comportamenti del tipo di autismo nei mouse è ancora in esame, prelievo aggiunge. Inoltre, è ancora poco chiaro se c'è una finestra critica del trattamento durante lo sviluppo del cervello del mouse ed in caso affermativo, quanto grande che la finestra può essere.

In esseri umani, le celle neurali del progenitore cominciano a formarsi nella terza settimana della gravidanza. Entro la settima settimana, la produzione reale del neurone comincia. È una breve finestra--la produzione del neurone in miliardi principalmente è rifinita vicino intorno alla ventesima settimana della gestazione. Mentre i neuroni sono fatti, ciascuno migra alla sua destinazione finale nel cervello di formazione. Una volta che là, comincia fare le connessioni con altri neuroni, prolungando e ramificandosi fuori, letteralmente collegando il cervello elettricamente di sviluppo. Lo sviluppo rapido del cervello continua con esperienza e la crescita dopo la nascita.

L'autismo è una costellazione dei disordini con le cause multiple, significante che mirati a, i trattamenti individualizzati saranno necessari assistere la gente che le cerca, pagina dice. La prevalenza delle diagnosi di autismo sta aumentando ripidamente dagli anni 90. La ricerca dal centri per il controllo e la prevenzione delle malattie degli Stati Uniti ora stima che 1 in 59 bambini abbia un disordine di spettro di autismo. Le mutazioni a Dyrk1a che causano l'autismo sembrano essere sporadiche, significando essi tipicamente non sono ereditate, ma piuttosto comparire a caso, la pagina dice.

La pagina sollecita che lo studio è preliminare, non motivi per uso privo di marca di IGF-1 come trattamento possibile di autismo. Spesso è chiesto dalle famiglie che cosa possono fare per i loro bambini diagnosticati con autismo. Suggerisce di chiedere al loro medico le prove genetiche in un primo tempo.

“Aiuta con la comprensione di che cosa sta accendendo, li permette di connettere e trovare il supporto ed anche essere informato se i test clinici cominciano,„ la pagina dice. “È troppo presto affinchè le famiglie commoventi vada al loro pediatra e dire, “dia al mio bambino questo. “Questo è un primo punto nella valutazione se un trattamento potenziale potrebbe essere utilizzato nella clinica.„

Source:
Journal reference:

Levy, J.A., et al. (2021) Dyrk1a Mutations Cause Undergrowth of Cortical Pyramidal Neurons via Dysregulated Growth Factor Signaling. Biological Psychiatry. doi.org/10.1016/j.biopsych.2021.01.012.