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As mutações a gene autismo-associado causam uma cascata dos problemas em cérebros tornando-se do rato

Danifique ao gene autismo-associado Dyrk1a, grupos fora de uma cascata dos problemas em cérebros tornando-se do rato, tendo por resultado a sinalização anormal do crescimento-factor, o mato dos neurônios, tamanho pequeno-do que-médio do cérebro, e, eventualmente, autismo-como comportamentos, um estudo novo da pesquisa de Scripps, Florida, achados.

O estudo da página de Damon do neurocientista, PhD, descreve um mecanismo novo que é a base do mato do cérebro considerado nos indivíduos com mutações de Dyrk1a. A equipe da página usou aquelas introspecções para visar o caminho afetado com uma medicina existente, uma hormona de crescimento. Restaurou o crescimento normal do cérebro nos ratos do mutante de Dyrk1a, a página diz.

A partir de agora, não há simplesmente nenhum tratamento visado disponível para indivíduos com as desordens do espectro do autismo causadas por mutações de DYRK1A. Isto representa uma primeira etapa em avaliar um tratamento potencial que poderia ser usado na clínica.”

Página de Damon, PhD, neurocientista

Seu estudo aparece quinta-feira no psiquiatria biológico do jornal.

Para seguir os efeitos de faltar genes de Dyrk1a, direito nivelador de Jenna, autor do papel o primeiro e um aluno diplomado no laboratório da página, ratos projetados para ter uma ou dois cópias quebradas de Dyrk1a em seu tecido de cérebro tornando-se. Os cérebros de ambos os grupos de ratos tornaram-se anormalmente, encontrou, indicando o tamanho do cérebro e o número diminuídos de neurônios, assim como reduziu o número de outros neurónios.

Efeitos a jusante

Os cientistas igualmente conduziram estudos proteomic “imparciais”, para ver se os ratos do mutante tiveram níveis anormalmente altos ou baixos de outras proteínas desconhecidas que puderam impactar a revelação do cérebro. Usar uma técnica chamada “espectrometria em massa em tandem de alta resolução acoplou-se à cromatografia líquida,” encontraram que os ratos do mutante de Dyrk1a tinham reduzido níveis de 56 proteínas celulares, e níveis aumentados de 33. Muita daquelas era genes conhecidos do risco do autismo, alguma implicada em enviar sinais do crescimento, direito nivelador diz.

“As cascatas que específicas da sinalização nós encontramos que alterado em mutantes de Dyrk1a estão implicados em mecanismos causais múltiplos do autismo,” o direito nivelador diz.

Uma técnica computacional da biologia chamou Capacidade Caminho que a análise os ajudou a encontrar proteínas alteradas. Havia umas mudanças àquelas envolvidas na sinalização do nervo, na criação das sinapses, e no crescimento dos axónio, as extensões longas, isoladas que dão aos neurônios sua forma distinta. Também, os formulários múltiplos da tau da proteína foram esgotados nos ratos de Dyrk1a.

“Estes dados implicam as cascatas da sinalização que não foram sabidas previamente para ser alteradas por mutações de Dyrk1a,” página dizem.

Muitos genes do autismo

Pelo menos 200 genes diferentes do risco da alto-confiança para desordens do espectro do autismo foram identificados, a página diz, mas pouco foi sabido sobre seus papéis e relacionamentos, complicando esforços de revelação do diagnóstico e do tratamento.

A página calcula que mais pouca de 1 por cento dos povos diagnosticados com desordem do espectro do autismo leva mutações de Dyrk1a. A metade daqueles traços comportáveis autísticos da mostra, e aproximadamente 70 por cento têm a estatura curto. Mas muito mais povos com diagnósticos do autismo indicam a microcefalia, ou a circunferência principal pequeno-do que-média, ao redor 1 em 20, diz.

“Importante para considerações do tratamento, este estudo sugere que possa haver um ponto da convergência para causas múltiplas do autismo,” a página diz. “A actividade anormal deste caminho parece ser compartilhada através das várias causas genéticas do autismo, apontando à possibilidade de alvo molecular comum para a terapêutica.”

Previamente, o laboratório da página encontrou que as mutações autismo-ligadas a um gene chamado Pten podem causar um efeito, um overgrowth do cérebro, ou um macrocephaly oposto.

“O que nós não conhecemos antes que estejam que os rompimentos da sinalização que causam a microcefalia, o mato do cérebro, parece ser outros lado da moeda dos rompimentos da sinalização que causam o macrocephaly, overgrowth do cérebro,” a página diz.

Devido a isso, supor aquele que restaura a sinalização do crescimento em um de nível elevado, usando uma hormona de crescimento conhecida, salvamento do poder o mato do cérebro.

“Nós pensamos que tratando com insulina-como o factor de crescimento 1, IGF-1, deve aumentar a actividade da cascata a jusante da sinalização, que deve conduzir ao crescimento aumentado,” o direito nivelador dizemos. Após ter tratado ratos de Dyrk1a do nascimento ao dia 7, encontrou que era o caso. A microcefalia observada melhorada, e sob o microscópio, o tecido de cérebro mostrou crescimento normalizado do neurônio.

Para tratamentos visados

Baseado naqueles resultados, mais investigação é justificada no potencial para que o tratamento hormonal de crescimento beneficie uma minoria das crianças com autismo, aquelas com mutações de Dyrk1a, ou as mutações relativas e as manifestações a jusante, incluindo a microcefalia, página dizem.

Muitas perguntas permanecem. Se o tratamento IGF-1 nos ratos recém-nascidos de Dyrk1a pôde igualmente melhorar autismo-como comportamentos nos ratos está ainda sob a investigação, direito nivelador adiciona. Também, é ainda obscuro se há um indicador crítico do tratamento durante a revelação do cérebro do rato, e em caso afirmativo, como grande que o indicador pode ser.

Nos seres humanos, as pilhas neurais do ancestral começam a formar na terceira semana da gravidez. Em a sétima semana, a produção real do neurônio começa. É um indicador curto--a produção do neurônio em biliões é terminada na maior parte perto em torno da 20a semana da gestação. Enquanto os neurônios são feitos, cada um migra a seu destino final no cérebro de formação. Uma vez que lá, começa fazer conexões com outros neurônios, prolongando-se e ramificando para fora, literalmente prendendo o cérebro tornando-se. A revelação rápida do cérebro continua com experiência e crescimento após o nascimento.

O autismo é uma constelação de desordens com causas múltiplas, significando que visados, os tratamentos particularizados serão necessários ajudar aos povos que os procuram, página dizem. A predominância de diagnósticos do autismo tem aumentado íngreme desde os anos 90. A pesquisa dos centros para o controlo e prevenção de enfermidades dos E.U. calcula agora que 1 em 59 crianças tem uma desordem do espectro do autismo. As mutações a Dyrk1a que causam o autismo parecem ser esporádicas, significando elas não são herdadas tipicamente, mas para aparecer um pouco aleatòria, a página diz.

A página força que o estudo é preliminar, não terras para o uso da fora-etiqueta de IGF-1 como um tratamento possível do autismo. É-lhe perguntado frequentemente por famílias o que pode fazer para suas crianças diagnosticadas com autismo. Sugere pedir seu doutor um teste genético em primeiro.

“Ajuda com compreensão do que está indo sobre, ele permite que conecte e encontre o apoio, e igualmente para estar ciente se os ensaios clínicos começam,” a página diz. “É demasiado logo para que as famílias afetadas vão a seu pediatra e para dizer, “dê a minha criança isto. “Esta é uma primeira etapa na avaliação se um tratamento potencial poderia ser usado na clínica.”

Source:
Journal reference:

Levy, J.A., et al. (2021) Dyrk1a Mutations Cause Undergrowth of Cortical Pyramidal Neurons via Dysregulated Growth Factor Signaling. Biological Psychiatry. doi.org/10.1016/j.biopsych.2021.01.012.