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Las mutaciones al gen autismo-asociado causan una cascada de problemas en cerebros del ratón que se convierten

Dañe al gen autismo-asociado Dyrk1a, equipos de una cascada de problemas en cerebros del ratón que se convierten, dando por resultado la transmisión de señales anormal del incremento-factor, la maleza de neuronas, talla pequeño-que-media del cerebro, y, eventual, autismo-como comportamientos, un nuevo estudio de la investigación de Scripps, la Florida, hallazgos.

El estudio de la paginación de Damon del neurólogo, doctorado, describe un nuevo mecanismo que es la base de la maleza del cerebro considerada en individuos con mutaciones de Dyrk1a. Las personas de la paginación utilizaron esos discernimientos para apuntar el camino afectado con un remedio existente, una hormona de incremento. Restablecieron incremento normal del cerebro en los ratones del mutante de Dyrk1a, la paginación dice.

A partir de ahora, no hay simple tratamientos apuntados disponibles para los individuos con los desordenes del espectro del autismo causados por mutaciones de DYRK1A. Esto representa un primer paso en la evaluación de un tratamiento potencial que se podría utilizar en la clínica.”

Paginación de Damon, doctorado, neurólogo

Su estudio aparece jueves en la psiquiatría biológica del gorrón.

Para rastrear los efectos de faltar genes de Dyrk1a, el exacción de tributos de Jenna, autor del papel el primer y a un estudiante de tercer ciclo en el laboratorio de la paginación, ratones dirigidos para tener uno o dos copias fragmentadas de Dyrk1a en su tejido cerebral que se convierte. Los cerebros de ambos equipos de ratones se convirtieron anormalmente, ella encontró, visualizando talla del cerebro y el número disminuidos de neuronas, así como redujo el número de otras neuronas.

Efectos rio abajo

Los científicos también conducto estudios proteomic “imparciales”, para ver si los ratones del mutante tenían niveles anormalmente altos o bajos de otras proteínas desconocidas que pudieron afectar el revelado del cerebro. Usando una técnica llamada “espectrometría de masa en tándem de alta resolución acopló a la cromatografía líquida,” encontraron que los ratones del mutante de Dyrk1a habían reducido los niveles de 56 proteínas celulares, y los niveles crecientes de 33. Muchos de ésos eran genes sabidos del riesgo del autismo, algunos implicados en el envío de las señales del incremento, exacción de tributos dicen.

“Las cascadas específicas de la transmisión de señales que encontramos que alterado en mutantes de Dyrk1a están implicados en mecanismos causales múltiples del autismo,” el exacción de tributos dice.

Una técnica de cómputo de la biología llamó a Ingenuity Pathway que el análisis les ayudó a encontrar las proteínas alteradas. Había cambios a ésos implicados en la transmisión de señales del nervio, la creación de sinapsis, y el incremento de los axones, las extensiones largas, aisladas que dan a neuronas su forma distinta. También, las formas múltiples del Tau de la proteína fueron agotadas en los ratones de Dyrk1a.

“Estos datos implican las cascadas de la transmisión de señales que no eran sabidas previamente para ser alteradas por mutaciones de Dyrk1a,” paginación dicen.

Muchos genes del autismo

Por lo menos 200 diversos genes del riesgo de la alto-confianza para los desordenes del espectro del autismo se han determinado, la paginación dice, pero poco se ha sabido sobre sus papeles y lazos, complicando esfuerzos de revelado de la diagnosis y del tratamiento.

La paginación estima que el más poco de 1 por ciento de gente diagnosticada con desorden del espectro del autismo lleva mutaciones de Dyrk1a. La mitad de esos rasgos del comportamiento autísticos de la demostración, y el cerca de 70 por ciento tienen estatura corta. Pero mucha más gente con diagnosis del autismo visualiza microcefalia, o la circunferencia principal pequeño-que-media, alrededor 1 en 20, él dice.

“Importantemente para las consideraciones del tratamiento, este estudio sugiere que pueda haber un punto de la convergencia para las causas múltiples del autismo,” la paginación dice. La “actividad anormal de este camino aparece ser compartida a través de las diversas causas genéticas del autismo, apuntando a la posibilidad del objetivo molecular común para la terapéutica.”

Previamente, el laboratorio de la paginación ha encontrado que las mutaciones autismo-conectadas a un gen llamado Pten pueden causar un efecto, un crecimiento excesivo del cerebro, o una macrocefalia opuesto.

“Qué no conocíamos antes de que sean que las desorganizaciones de la transmisión de señales que causan la microcefalia, la maleza del cerebro, aparece ser la parte negativa de la moneda de las desorganizaciones de la transmisión de señales que causan macrocefalia, crecimiento excesivo del cerebro,” la paginación dice.

Debido a eso, presumieron eso que restablecía la transmisión de señales del incremento en un de alto nivel, usando una hormona de incremento sabida, salvamento de la fuerza la maleza del cerebro.

“Pensamos que tratando con insulina-como el factor de incremento 1, IGF-1, debe aumentar la actividad de la cascada rio abajo de la transmisión de señales, que debe dar lugar a incremento creciente,” exacción de tributos decimos. Después de tratar ratones de Dyrk1a del nacimiento al día 7, ella encontró que era el caso. La microcefalia observada perfeccionada, y bajo el microscopio, el tejido cerebral mostró incremento normalizado de la neurona.

Hacia tratamientos apuntados

De acuerdo con esos resultados, más investigación se autoriza en el potencial para que el tratamiento hormonal de incremento beneficie a una minoría de los niños con autismo, ésos con mutaciones de Dyrk1a, o las mutaciones y las manifestaciones rio abajo relacionadas, incluyendo microcefalia, paginación dicen.

Sigue habiendo muchas preguntas. Si el tratamiento IGF-1 en los ratones recién nacidos de Dyrk1a pudo también perfeccionar autismo-como comportamientos en los ratones todavía está bajo investigación, exacción de tributos agrega. También, es todavía no entendible si hay una ventana crítica del tratamiento durante el revelado del cerebro del ratón, y si es así cómo es grande que la ventana puede ser.

En seres humanos, las células de los nervios del progenitor comienzan a formar en la tercera semana del embarazo. Por la séptima semana, la producción real de la neurona comienza. Es una ventana corta--la producción de la neurona en los mil millones se acaba sobre todo cerca alrededor de la vigésima semana de la gestación. Mientras que se hacen las neuronas, cada uno emigra a su destino final en el cerebro de formación. Una vez que allí, comienza a hacer conexiones con otras neuronas, alargando y ramificándose fuera, literalmente alambrando el cerebro que se convierte. El revelado rápido del cerebro continúa con experiencia e incremento después de nacimiento.

El autismo es una constelación de desordenes con causas múltiples, significando que apuntados, los tratamientos individualizados serán necesarios ayudar a la gente que la busca, paginación dicen. La incidencia de las diagnosis del autismo ha estado subiendo escarpado desde los años 90. La investigación de los centros para el control y prevención de enfermedades de los E.E.U.U. ahora estima que 1 en 59 niños tiene un desorden del espectro del autismo. Las mutaciones a Dyrk1a que causen autismo aparecen ser esporádicas, significando ellas no se heredan típicamente, pero aparecer bastante aleatoriamente, la paginación dice.

La paginación esfuerzo que el estudio es preliminar, no los argumentos para el uso sin marca de IGF-1 como tratamiento posible del autismo. Las familias a menudo le pregunta qué él puede hacer para sus niños diagnosticados con autismo. Él sugiere el pedir su doctor pruebas genéticas en primer lugar.

“Ayuda con la comprensión de qué está continuando, él permite que él conecte y que encuentre el apoyo, y también ser consciente si las juicios clínicas comienzan,” la paginación dice. “Está demasiado pronto para que las familias afectadas vayan a su pediatra y decir, “dé a mi niño esto. “Esto es un primer paso en la evaluación si un tratamiento potencial se podría utilizar en la clínica.”

Source:
Journal reference:

Levy, J.A., et al. (2021) Dyrk1a Mutations Cause Undergrowth of Cortical Pyramidal Neurons via Dysregulated Growth Factor Signaling. Biological Psychiatry. doi.org/10.1016/j.biopsych.2021.01.012.