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La molecola novella PF74 efficacemente mira alla proteina del capsid del HIV

Di tutte le piccole molecole conosciute che mirano alla proteina (HIV) del capsid del virus dell'immunodeficienza umana (CA), PF74 rappresenta di gran lunga il meglio chemotype caratterizzato, dovuto la sua abilità ai fenotipi confer antivirali sia nelle fasi in anticipo che tarde di replicazione virale.

Tuttavia, la stabilità metabolica proibitivamente bassa rende PF74 un cavo antivirale difficile. Gli autori riferiscono sui loro sforzi medicinali di chimica verso l'identificazione il romanzo e metabolicamente di piccole molecole stabili che mirano alla sede del legame PF74.

Specificamente, hanno sostituito l'anello d'interazione e ricco d'elettrone dell'indolo di PF74 con dei i isosteres meno ricchi d'elettrone, compreso imidazolidine-2,4-dione, pyrimidine-2,4-dione e la benzammide ed identificato quattro composti antivirali potenti (10, 19, 20 e 26) con la stabilità metabolica contrassegnato migliore.

Confrontato a PF74, l'analogo 20 ha esibito la simile potenza submicromolar e l'emivita molto più lunga (51-fold) nei microsomi umani del fegato (HLMs). L'aggancio molecolare ha confermato che 20 legature alla sede del legame PF74 e le interazioni obbligatorie distinte rivelarici hanno conferito dalla parte della benzammide. Collettivamente, i dati degli autori supportano il composto 20 come cavo antivirale di promessa.

Source:
Journal reference:

Wang, L., et al. (2021) Novel PF74-like small molecules targeting the HIV-1 capsid protein: Balance of potency and metabolic stability. Acta Pharmaceutica Sinica B. doi.org/10.1016/j.apsb.2020.07.016.