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I ricercatori scoprono un nuovo anticorpo monoclonale che è efficace contro le varianti SARS-CoV-2

Un nuovo anticorpo monoclonale mira ad una regione particolare del dominio dell'ricevitore-associazione (RBD) sul coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo. Questa regione non è solitamente accessibile alle celle immuni, che possono essere perché ha vaste capacità di neutralizzazione.

Con la continuazione pandemica di malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus intorno al globo, i nuovi mutanti di SARS-CoV-2 stanno emergendo. Queste nuove varianti sono più contagioso probabile e possono eludere meglio la nostra risposta immunitaria.

La proteina della punta SARS-CoV-2, in particolare il RBD, è digita l'associazione ai ricevitori ospite, pricipalmente l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) in esseri umani. Una regione altamente conservata del RBD, chiamata sito antigenico II, può suscitare gli anticorpi di neutralizzazione. Tuttavia, questa regione è generalmente inaccessibile a causa della conformazione di RBD e c'è una frazione bassa degli anticorpi che mirano a questo sito in persone infettate.

In un nuovo studio pubblicato nel " server " della pubblicazione preliminare del bioRxiv*, i ricercatori riferiscono un nuovo anticorpo monoclonale che è mirato a verso il sito II ed ha una vasta capacità di neutralizzazione.

Potenza di prova dell'anticorpo monoclonale

Gli autori hanno ordinato i linfociti B proteina-specifici di memoria della punta da una persona convalescente i 75 giorni dopo l'inizio di sintomo. Hanno trovato un anticorpo monoclonale, chiamato S2X259, che ha reagito con 29 di 30 proteine della punta dei sarbecoviruses, compreso SARS-CoV-2 e le sue nuove varianti. L'anticorpo egualmente ha reagito con i sarbecoviruses del pipistrello, suggerenti la sua vasta capacità di neutralizzazione.

L'anticorpo egualmente limita forte a 10 RBDs dai sarbecoviruses differenti. Il legame di questo anticorpo non è stato influenzato dalle mutazioni uniche differenti di RBD vedute nelle nuove varianti di SARS-CoV-2, compreso il Regno Unito, sudafricano, brasiliano e le varianti B.1.427/B.1.429.

Facendo uso dei sistemi pseudotyped del virus, il gruppo ha trovato che l'anticorpo ha neutralizzato SARS-CoV-2 e non ha perso la sua potenza contro le varianti differenti o la mutazione di Y453F o di N439K. L'anticorpo non solo ha neutralizzato vari sarbecoviruses che utilizzano il ricevitore ACE2 ma egualmente inter-reagisce con i sarbecoviruses che non usano ACE2 per l'infezione.

Per capire come questo anticorpo ha potenza di neutralizzazione di livello, il gruppo imaged il complesso si è formato fra la proteina della punta e l'anticorpo facendo uso di microscopia dell'cryo-elettrone. Hanno trovato che l'anticorpo riconosce un sito senza glycan, che richiede due RBDs di essere nella conformazione aperta. Forma i contatti con i residui 369-386, 404-411 e 499-508 nel RBD.

L'epitopo che l'anticorpo lega a è conservato in tutte le varianti di circolazione SARS-CoV-2. Inoltre, non mira ai 417 o 484 residui (mutazioni qui sono trovate in B.1.351 e in P.1) e questo potrebbe essere perché è potente contro le varianti differenti.

L'atto di questo anticorpo non pregiudica l'effetto di neutralizzazione degli anticorpi della classe 1 e della classe 3. La maggior parte degli anticorpi approvati per uso clinico appartiene a queste classi. Quindi, il nuovo anticorpo può essere usato congiuntamente ad altri anticorpi per aumentare la larghezza di neutralizzazione.

Lo S2X259 che neutralizza largamente il sarbecovirus mAb riconosce il a-b antigenico del sito II. di RBD, struttura di CryoEM del trimero del ectodomain di prefusion SARS-CoV-2 S con tre frammenti favolosi S2X259 limitati a tre RBDs aperto osservato lungo due orientamenti ortogonali. c. La posa dell
Lo S2X259 che neutralizza largamente il sarbecovirus mAb riconosce il a-b antigenico del sito II. di RBD, struttura di CryoEM del trimero del ectodomain di prefusion SARS-CoV-2 S con tre frammenti favolosi S2X259 limitati a tre RBDs aperto osservato lungo due orientamenti ortogonali. c. La posa dell'associazione S2X259 che comprende i contatti con le regioni multiple di RBD. I residui che corrispondono alle mutazioni prevalenti di RBD sono indicati come sfere rosse. il d-e, primo piano osserva la mostra delle interazioni selezionate formate fra S2X259 e il SARS-CoV-2 RBD. In comitati EA, ogni protomer di SARS-CoV-2 S è colorato distintamente rispettivamente (ciano, rosa ed oro) mentre i domini variabili dell'indicatore luminoso S2X259 e della catena pesante sono colorati magenta e porpora. i glycans N-collegati sono resi come sfere blu nella corrente alternata dei comitati.

Uso potenziale contro una vasta gamma di sarbecoviruses

Facendo uso dell'analisi di calcolo, il gruppo ha determinato che mutazioni di RBD potrebbero sfuggire all'anticorpo dall'associazione. Hanno trovato soltanto alcune mutazioni di RBD per interrompere il legame di questo anticorpo. La sostituzione del residuo alla posizione 504 ha dato la rottura più significativa in associazione.

Quando hanno ripiegato un virus pseudotyped SARS-CoV-2 in presenza dell'anticorpo S2X259, la sola mutazione hanno trovato che causato da pressione selettiva era G504D. Questa mutazione è stata veduta raramente finora in isolati umani.

La selezione di singola mutazione di fuga suggerisce che la regione mirata a dall'anticorpo non potrebbe tollerare le sostituzioni dell'amminoacido senza cambiare la forma fisica virale. Quindi è conservata attraverso i sarbecoviruses differenti. Quindi, c'è un'alta barriera per l'emergenza delle mutazioni contro questo anticorpo, suggerente che potrebbe diventare digiti il combattimento della pandemia.

Quando i criceti siriani sono stati sfidati con SARS-CoV-2, con l'anticorpo amministrato 48 ore prima di infezione virale, gli autori ha trovato che più di due ordini di grandezza diminuiscono in virus nei polmoni confrontati ai criceti che non hanno ricevuto alcun trattamento. Inoltre, i criceti protetti dell'anticorpo egualmente infettati con il B.1.351 sforzano.

La rilevazione di grande varietà di sarbecoviruses in pipistrelli ed in altri mammiferi, con le interazioni aumentate dell'umano-animale, la fa probabilmente che più trasmissione di inter-specie dei virus può accadere. Con l'aumento di prova che gli anticorpi che mirano al RBD formano una proporzione importante di attività di neutralizzazione, a vaccini basati RBD potrebbero suscitare gli alti livelli degli anticorpi come S2X259 con l'alta potenza. Tali strategie possono aiutare sormontano il COVID-19 corrente pandemico e contribuiscono a preparare per le infezioni future di sarbecovirus.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Lakshmi Supriya

Written by

Lakshmi Supriya

Lakshmi Supriya got her BSc in Industrial Chemistry from IIT Kharagpur (India) and a Ph.D. in Polymer Science and Engineering from Virginia Tech (USA).

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