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Os pesquisadores descobrem um anticorpo monoclonal novo que seja eficaz contra as variações SARS-CoV-2

Um anticorpo monoclonal novo visa uma região particular do domínio receptor-obrigatório (RBD) no coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2). Esta região não é geralmente acessível às pilhas imunes, que podem ser porque têm capacidades de neutralização largas.

Com a pandemia da doença 2019 do coronavirus (COVID-19) que continua ao redor do mundo, os mutantes novos de SARS-CoV-2 estão emergindo. Estas variações novas são mais infecciosas provável e podem melhor iludir nossa resposta imune.

A proteína do ponto SARS-CoV-2, em particular o RBD, é chave na ligação para hospedar os receptors, principalmente a enzima deconversão 2 (ACE2) nos seres humanos. Uma região altamente conservada do RBD, chamada o local antigénico II, pode induzir anticorpos de neutralização. Contudo, esta região é geralmente inacessível devido à conformação de RBD, e há uma baixa fracção dos anticorpos que visam este local em indivíduos contaminados.

Em um estudo novo publicado no server da pré-impressão do bioRxiv*, os pesquisadores relatam um anticorpo monoclonal novo que seja visado para o local II e tenha uma capacidade de neutralização larga.

Potência do teste do anticorpo monoclonal

Os autores classificaram pilhas de B proteína-específicas da memória do ponto de um indivíduo convalescente 75 dias após o início do sintoma. Encontraram um anticorpo monoclonal, chamado S2X259, que reagiu com as 29 de 30 proteínas do ponto dos sarbecoviruses, incluindo SARS-CoV-2 e suas variações novas. O anticorpo igualmente reagiu com os sarbecoviruses do bastão, sugerindo sua capacidade de neutralização larga.

O anticorpo igualmente limita fortemente a 10 RBDs dos sarbecoviruses diferentes. O emperramento deste anticorpo não foi afectado pelas mutações diferentes do único-ponto RBD vistas nas variações novas de SARS-CoV-2, incluindo o Reino Unido, o sul - africano, brasileiro, e as variações B.1.427/B.1.429.

Usar-se pseudotyped sistemas do vírus, a equipe encontrou que o anticorpo neutralizou SARS-CoV-2 e não perdeu sua potência contra as variações diferentes ou a mutação de N439K ou de Y453F. O anticorpo neutralizado não somente uma variedade de sarbecoviruses que usam o receptor ACE2 mas igualmente cruz-reage com os sarbecoviruses que não usam ACE2 para a infecção.

Para compreender como este anticorpo tem a potência de neutralização da elevação, a equipe imaged o complexo formou entre a proteína do ponto e o anticorpo usando a microscopia do cryo-elétron. Encontraram que o anticorpo reconhece um local glycan-livre, que exigisse dois RBDs estar na conformação aberta. Forma contactos com resíduos 369-386, 404-411, e 499-508 no RBD.

O resumo que o anticorpo liga a é conservado em todas as variações SARS-CoV-2 de circulação. Além, não visa os 417 ou 484 resíduos (as mutações aqui são encontradas em B.1.351 e em P.1), e este poderia ser porque é poderoso contra as variações diferentes.

A acção deste anticorpo não afecta o efeito da neutralização de anticorpos da classe 1 e da classe 3. A maioria de anticorpos aprovados para o uso clínico pertence a estas classes. Daqui, o anticorpo novo pode ser usado em combinação com outros anticorpos para aumentar a largura da neutralização.

O S2X259 que neutraliza amplamente o sarbecovirus mAb reconhece o a-b antigénico do local II. de RBD, estrutura de CryoEM do trimer do ectodomain do prefusion SARS-CoV-2 S com os três fragmentos S2X259 fabulosos limitados a três RBDs aberto visto ao longo de duas orientações ortogonais. c. A pose do emperramento S2X259 que envolve contactos com as regiões múltiplas de RBD. Os resíduos que correspondem às mutações predominantes de RBD são mostrados como esferas vermelhas. o d-e, close-up vê mostrar as interacções selecionadas formadas entre S2X259 e o SARS-CoV-2 RBD. Nos painéis AE, cada protomer de SARS-CoV-2 S é colorido distintamente (ciano, cor-de-rosa e ouro) visto que os domínios variáveis da luz S2X259 e da corrente pesada são coloridos magentas e roxos, respectivamente. os glycans N-ligados são rendidos como esferas azuis na corrente alternada dos painéis.
O S2X259 que neutraliza amplamente o sarbecovirus mAb reconhece o a-b antigénico do local II. de RBD, estrutura de CryoEM do trimer do ectodomain do prefusion SARS-CoV-2 S com os três fragmentos S2X259 fabulosos limitados a três RBDs aberto visto ao longo de duas orientações ortogonais. c. A pose do emperramento S2X259 que envolve contactos com as regiões múltiplas de RBD. Os resíduos que correspondem às mutações predominantes de RBD são mostrados como esferas vermelhas. o d-e, close-up vê mostrar as interacções selecionadas formadas entre S2X259 e o SARS-CoV-2 RBD. Nos painéis AE, cada protomer de SARS-CoV-2 S é colorido distintamente (ciano, cor-de-rosa e ouro) visto que os domínios variáveis da luz S2X259 e da corrente pesada são coloridos magentas e roxos, respectivamente. os glycans N-ligados são rendidos como esferas azuis na corrente alternada dos painéis.

Uso potencial contra uma escala larga dos sarbecoviruses

Usando a análise computacional, a equipe determinou que mutações de RBD poderiam escapar o anticorpo da ligação. Encontraram somente algumas mutações de RBD para interromper o emperramento deste anticorpo. A substituição do resíduo na posição 504 deu o rompimento o mais significativo na ligação.

Quando replicated um vírus SARS-CoV-2 pseudotyped na presença do anticorpo S2X259, a única mutação que encontraram que causado pela pressão selectiva era G504D. Esta mutação tem sido considerada raramente em isolados humanos até agora.

A selecção de uma única mutação do escape sugere que a região visada pelo anticorpo não possa tolerar substituições do ácido aminado sem mudar a aptidão viral. Daqui é conservada através dos sarbecoviruses diferentes. Assim, há uma barreira alta para a emergência das mutações contra este anticorpo, sugerindo que poderia se tornar chave em combater a pandemia.

Quando os hamster sírios foram desafiados com SARS-CoV-2, com o anticorpo administrado 48 horas antes da infecção do vírus, os autores encontraram que mais de dois ordens de grandeza diminuem no vírus nos pulmões comparados aos hamster que não receberam nenhum tratamento. Além, o anticorpo igualmente protegeu os hamster contaminados com a tensão B.1.351.

A detecção de uma grande variedade de sarbecoviruses nos bastões e nos outros mamíferos, junto com as interacções aumentadas do humano-animal, fá-la provavelmente que mais transmissão das cruz-espécies dos vírus pode ocorrer. Com evidência crescente que os anticorpos que visam o RBD formam uma proporção principal de actividade de neutralização, as vacinas RBD-baseadas poderiam induzir níveis elevados de anticorpos como S2X259 com potência alta. Tais estratégias podem ajudar superam a pandemia COVID-19 actual e ajudam-na a preparar-se para as infecções futuras do sarbecovirus.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Lakshmi Supriya

Written by

Lakshmi Supriya

Lakshmi Supriya got her BSc in Industrial Chemistry from IIT Kharagpur (India) and a Ph.D. in Polymer Science and Engineering from Virginia Tech (USA).

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