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El nuevo polipéptido podía ofrecer la protección universal contra coronaviruses

Los investigadores en los Estados Unidos han desarrollado un inhibidor de la proteína del pico encontrado en el coronavirus nuevo 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática ese los límites su formación en las células humanas del ordenador principal que serían de otra manera la fuente de virions nuevamente generados.

El virus SARS-CoV-2 es el agente responsable del pandémico en curso de la enfermedad 2019 del coronavirus (COVID-19) y la proteína del pico es la estructura principal que el virus confía conectado para el asiento de la célula huesped.

Importantemente, el inhibidor era efectivo contra las proteínas del pico de otros coronaviruses, incluyendo el síndrome respiratorio CoV (MERS-CoV) de SARS-CoV-1 y de Oriente Medio.

Además, los investigadores dicen que se prevee que el inhibidor del polipéptido - F1 llamado - sea efectivo contra las proteínas del pico de casi cualquier variante SARS-CoV-2 que pueda emerger en el futuro.

“Contamos con el inhibidor denunciado aquí para ser un ayudante inestimable a ayudar a terminar el pandémico COVID-19,” escribimos Jianpeng mA y colegas de la universidad de Baylor del remedio en Houston, Tejas.

Una versión de la prueba preliminar del trabajo de investigación está disponible en el servidor del bioRxiv*, mientras que el artículo experimenta la revisión paritaria.

Estudio: Interferencia Polipéptido-basada de alta energía para las glicoproteínas del pico de Coronavirus. Haber de imagen: NIAID
Estudio: Interferencia Polipéptido-basada de alta energía para las glicoproteínas del pico de Coronavirus. Haber de imagen: NIAID

Coronaviruses ha planteado una amenaza importante por dos décadas

En el plazo de apenas los 20 años pasados, tres coronaviruses han planteado una amenaza importante para la salud pública, causando brotes regionales y globales de enfermedad respiratoria potencialmente peligrosa para la vida.

Éstos incluyen el virus SARS-CoV-1 responsable del brote 2002 a 2003 del SARS, el virus de MERS-CoV que ha causado diversos brotes a través del Oriente Medio desde 2012, y el virus de la novela SARS-CoV-2 que es responsable del pandémico en curso COVID-19.

Actualmente, los investigadores se están embalando para desarrollar las vacunas basadas en la proteína del pico SARS-CoV-2 que generará inmunorespuestas contra el salvaje-tipo pico que sigue la infección natural con el virus.

El concepto de interferencia polipéptido-basada de la proteína contra las proteínas del pico del coronavirus. a). Organización del dominio de COVID-19 SARS2-S, las mutaciones en variantes recientes y el diseño de los polipéptidos de interferencia F1 y F2. SP: Péptido de señal; NTD: dominio de la N-terminal; RBD: dominio receptor-obligatorio; SD1: subdomain 1; SD2: subdomain 2; Punto de congelación: péptido de la fusión; HR1: repetición 1 de la setena; HR2: repetición 2 de la setena; TM: dominio de la transmembrana; CT: Cola citoplásmica. La hendidura en S1/S2 (flecha roja) da lugar al fragmento de la N-terminal S1 y al fragmento de la C-terminal S2. La serie del péptido de señal en los N-términos extremos de F1 y del F2 permitió que los polipéptidos fueran desplazados igual que COVID-19 SARS2-S. En los C-términos extremos, SARS2-S tenía un epitopo C9 reconocido por el anticuerpo 1D4 de C9-rhodopsin, mientras que F1 y el F2 tenían una Bandera-etiqueta. b). Diagrama de la interferencia polipéptido-basada que apunta las proteínas del pico del coronavirus. Fila superior: en la situación normal, las proteínas del pico fueron sintetizadas, doblados y formados los oligómeros nativos del pico, que fueron anclados en envolvente del virion. La fila inferior, los polipéptidos de interferencia formó los oligómeros extranjeros con el salvaje-tipo proteínas del pico, así reduciendo el nivel de oligómeros nativos del pico en el envolvente de nuevos virions.
El concepto de interferencia polipéptido-basada de la proteína contra las proteínas del pico del coronavirus. a). Organización del dominio de COVID-19 SARS2-S, las mutaciones en variantes recientes y el diseño de los polipéptidos de interferencia F1 y F2. SP: Péptido de señal; NTD: dominio de la N-terminal; RBD: dominio receptor-obligatorio; SD1: subdomain 1; SD2: subdomain 2; Punto de congelación: péptido de la fusión; HR1: repetición 1 de la setena; HR2: repetición 2 de la setena; TM: dominio de la transmembrana; CT: Cola citoplásmica. La hendidura en S1/S2 (flecha roja) da lugar al fragmento de la N-terminal S1 y al fragmento de la C-terminal S2. La serie del péptido de señal en los N-términos extremos de F1 y del F2 permitió que los polipéptidos fueran desplazados igual que COVID-19 SARS2-S. En los C-términos extremos, SARS2-S tenía un epitopo C9 reconocido por el anticuerpo 1D4 de C9-rhodopsin, mientras que F1 y el F2 tenían una Bandera-etiqueta. b). Diagrama de la interferencia polipéptido-basada que apunta las proteínas del pico del coronavirus. Fila superior: en la situación normal, las proteínas del pico fueron sintetizadas, doblados y formados los oligómeros nativos del pico, que fueron anclados en envolvente del virion. La fila inferior, los polipéptidos de interferencia formó los oligómeros extranjeros con el salvaje-tipo proteínas del pico, así reduciendo el nivel de oligómeros nativos del pico en el envolvente de nuevos virions.

La aparición aproximaciones de los medios de las variantes de las nuevas se necesita urgente

Una vez que la proteína del pico SARS-CoV-2 ata a su receptor de la célula huesped - angiotensina-convirtiendo la enzima 2 (ACE2) - el pico se hiende en dos subunidades.

La subunidad 1 (S1) es el objetivo principal de los anticuerpos de neutralización que siguen la infección o la vacunación natural y está por lo tanto bajo selección positiva constante para las variantes inmunes del escape. La subunidad 2 (S2), por otra parte, se conserva más entre diversas deformaciones del coronavirus.

Desde que SARS-CoV-2 primero fue determinado en Wuhan, China, a finales de diciembre de 2019, su extensión sin precedente ha llevado a la aparición de varias variantes que abrigaban mutaciones extensas en la proteína del pico.

Algunas de estas variantes han exhibido un atascamiento más apretado a ACE2 y resistencia creciente del transmisibilidad, así como parcial a la neutralización del anticuerpo por los sueros de individuos vacunados o convalecientes.

“Con sobre 130 millones confirmó casos y la vacunación dispersa en el mundo entero, la aparición de las nuevas variantes del escape SARS-CoV-2 se podría acelerar,” dice el mA y a colegas. La “nueva terapéutica insensible a las mutaciones se necesita así urgente.”

El concepto detrás del estudio actual

Después de asiento de la célula huesped, el genoma SARS-CoV-2 conduce la síntesis de las nuevas proteínas del pico. Las proteínas después se doblan, se montan y se desplazan para la acción recíproca con ARN genomic nuevamente replegado para generar nuevos virions.

El mA y los colegas presumieron que los fragmentos plegables de la proteína del pico tales como polipéptidos derivados de S2 formarían los oligómeros extranjeros con el salvaje-tipo picos. Esto reduciría el nivel del pico nativo en el envolvente de virions nuevamente generados y potencialmente empeorar su contagiosidad, dice a las personas.

Los investigadores sintetizaron un polipéptido llamado F1 que contuvo la parte de la serie de S2 de la proteína del pico SARS-CoV-2. Entonces probaron su impacto en el desplazamiento superficial de la expresión y de la célula de las proteínas del pico a la superficie de la célula huesped en la variedad de células humana HEK293T.

¿Qué el estudio encontró?

La transfección de las células con el plásmido pico-que se abrigaba SARS-CoV-2 rindió la alta expresión de las proteínas hendidas del pico en el lysate entero de la célula.

Cuando el plásmido de F1-harboring era co-transfected con el plásmido pico-que se abrigaba, el pico S2 fue disminuido casi totalmente en el lysate entero de la célula y en la fracción de la superficie de la célula.

“Así, F1 interfirió fuertemente con la expresión y el desplazamiento superficial de la célula del pico SARS-CoV-2,” dice el mA y a colegas.

Aunque F1 fuera derivado de la serie SARS-CoV-2, el inhibidor estaba igualmente como efectivo contra las proteínas del pico de SARS-CoV-1 y de MERS-CoV. Una vez más S2 fue disminuido casi totalmente en el lysate entero de la célula y la fracción de la superficie de la célula.

La identidad de la serie de aminoácido compartida entre estos diversos picos del coronavirus era tan inferior como el 35%, sugiriendo que F1 podría ser altamente resistente a las mutaciones en las series del pico de las variantes nuevamente emergentes SARS-CoV-2.

El agente podía ser efectivo contra coronaviruses durante “un plazo largo”

“La alta potencia de F1 en la interferencia con el desplazamiento de la expresión y de la superficie de las glicoproteínas del pico de los coronaviruses que causaron brotes severos o los pandémicos entre 2002 y 2021 sugieren que F1 tenga una alta promesa de convertirse en un agente terapéutico efectivo contra diversos linajes del coronavirus durante un plazo largo,” escribe a los investigadores.

Además, puesto que las series correspondiente al polipéptido F1 se conservan altamente entre las variantes SARS-CoV-2, este inhibidor se puede preveer para ser efectivo contra las proteínas del pico de casi cualquier variante que emerja en el futuro, ellas agrega.

“Contamos con el inhibidor denunciado aquí para ser un ayudante inestimable en el esfuerzo de parar el pandémico COVID-19,” concluye a las personas.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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