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Points de départ précédemment approuvés de médicaments pour la thérapeutique COVID-19

Les chercheurs aux Etats-Unis ont recensé plusieurs composés cliniquement reconnus qui pourraient repurposed pour la demande de règlement et la prévention de la maladie 2019 (COVID-19) de coronavirus.

En examinant une bibliothèque commerciale des médicaments qui ont été déjà reconnus par les autorités de régulation internationales, l'équipe a recensé plus de 50 composés qui ont expliqué de l'efficacité en bloquant le stade de l'infection initial avec le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère - l'agent causal de COVID-19.

Les composés pouvaient perturber la liaison d'une protéine virale extérieure Spike appelée à son enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) de récepteur de cellule hôte.

Les chercheurs - de l'institut de recherches des enfants de Seattle à l'École de Médecine d'université de Washington et de St Louis au Missouri - disent que bien que les composés soient actuel peu susceptibles d'être viables pour traiter ou éviter COVID-19, ils pourraient servir de points de départ au futur modèle de la thérapeutique efficace.

« Ces résultats mettent en valeur une approche efficace d'examen critique pour recenser des composés capables de perturber l'interaction Spike-ACE2 ainsi que recensant plusieurs inhibiteurs potentiels qui pourraient servir de matrices à de futurs efforts de découverte de médicaments, » dit Stephen Smith et collègues.

Une version de prétirage du rapport de recherche est procurable sur le serveur de BioRxiv*, alors que l'article subit l'inspection professionnelle.

Inhibition de Spike-ACE2 grippant par les médicaments repurposed. A) Modèle in vitro d
Inhibition de Spike-ACE2 grippant par les médicaments repurposed. A) Modèle in vitro d'analyse montrant l'inhibition d'ACE2-Spike grippant par les médicaments « efficaces ». B) Histogramme d'exemple de l'écran primaire montrant l'inhibition de >90% d'ACE2-Spike grippant après ajout de médicament. C, D) caractéristiques d'EC50 pour le premier candidat, Thiostrepton (vignette de structure) exprimé comme la fluorescence de PE (c) ou les % d'inhibition (d). E) Tridimensionnel et F) rendu de calcul bidimensionnel de Thiostrepton grippant à la protéine de la pointe SARS-CoV-2.

Les médicaments de Repurposed ont pu offrir une route rapide aux demandes de règlement et au prophylactics nouveaux

La pandémie COVID-19 continue à constituer un danger sans précédent à la santé publique globale, maintenant ayant entraîné plus de 135 millions d'infections et plus de 2,93 millions de morts puisque la manifestation a commencé à Wuhan, Chine, fin décembre 2019.

Tandis que la réussite des vaccins rapidement développés se montre prometteur en réglant la pandémie, les médicaments repurposed qui bloquent le grippement de la protéine de la pointe SARS-CoV-2 à ACE2 pourraient offrir une route rapide aux demandes de règlement COVID-19 et au prophylactics nouveaux.

« Les médicaments déjà-approuvés de petite molécule de Repurposing pourraient tenir compte du déploiement rapide du petit prix et largement - thérapeutique procurable, mais les candidats étudiés dans des tests cliniques robustes jusqu'ici ont défailli, » écrit Smith et équipe.

Que les chercheurs ont-ils fait ?

Les chercheurs ont examiné 2.701 composés « de la bibliothèque approuvée par le FDA de dépistage des drogues » pour que leur capacité empêche le grippement de la protéine recombinée et trimeric de la pointe SARS-CoV-2 à l'être humain recombiné ACE2.

Utilisant une analyse précédemment validée, l'équipe a mesuré le niveau de l'interaction Spike-ACE2 en présence de chaque médicament et a prévu l'inhibition de pourcentage de l'interaction obligatoire.

Smith et collègues ont recensé 114 composés qui ont empêché Spike-ACE2 grippant de 90% ou plus.

Des dilutions séquentielles des composés ont été exécutées pour mesurer l'EC50s (concentration d'un médicament qui donne 50% de sa réaction maximum) de l'inhibition obligatoire.

Ceci a mené à l'élimination de 58 composés qu'a montrés à aucune inhibition lors du re-examen critique ou a seulement expliqués l'inhibition à la concentration la plus élevée vérifiée.

Des 56 médicaments restant, on a observé les EC50s les plus inférieurs pour le thiostrepton (un antibiotique topique employé pour traiter des animaux) et l'oxytocine (une hormone employée pour induire l'accouchement).

Les prochains meilleurs candidats étaient le nilotinib (une demande de règlement pour la leucose myélogène chronique) et le hydroxycamptothecine de médicament contre le cancer.

Modélisation de l'arrimage des inhibiteurs les plus efficaces

L'équipe a de calcul modélisé l'arrimage des 12 inhibiteurs les plus efficaces à la pointe et à l'ACE2.

Les composés avec l'EC50s le plus inférieur ont également donné les rayures d'arrimage les plus inférieures (prévisionnelles d'une affinité obligatoire plus élevée), croix-validant de ce fait les résultats de l'équipe.

Les deux premiers coups - thiostrepton et oxytocine - bondissent plus favorablement pour clouer qu'à ACE2 et agi l'un sur l'autre avec plusieurs résidus principaux qui négocient l'interaction Spike-ACE2.

Nilotinib et hydroxycamptothecine bondissent légèrement plus favorablement à ACE2, bien qu'ils aient également montré une affinité modérée pour la pointe. Intéressant, chacun des deux composés ont agi l'un sur l'autre avec le résidu Pointe-grippant critique Arg393 et ont également agi l'un sur l'autre avec la surface adjacente obligatoire de récepteur de pointe.

Les autres composés ont généralement donné des rayures plus élevées d'arrimage, compatibles avec leur affinité obligatoire inférieure pour la pointe et l'ACE2.

Un point de départ pour des efforts de découverte de médicaments

« De façon générale, cette étude a recensé 56 médicaments reconnus qui montrent de l'efficacité en bloquant l'interaction entre la protéine de pointe de COVID et son récepteur, ACE2, » dites les chercheurs. « Plusieurs des médicaments recensés sont déjà approuvés pour l'utilisation clinique chez l'homme. »

Cependant, plusieurs problèmes existent en termes de traduction clinique, dit l'équipe.

Premièrement, plusieurs des médicaments sont des substances chimiothérapeutiques avec les effets secondaires toxiques qui ne seraient pas tolérés parmi les patients COVID-19.

Deuxièmement, plusieurs médicaments ont des concentrations maximales de plasma qui sont des ordres de grandeur inférieurs que seraient exigés pour empêcher le grippement Spike-ACE2.

« La cinétique obligatoire relativement faible des médicaments recensés ici, ainsi que leurs toxicités connues, bioactivités et/ou vitesses d'élimination élevées, proposent qu'on soient actuel peu susceptibles d'être viables pour traiter la maladie aiguë ou pour l'utilisation préventive, » écrit Smith et collègues.

« Cependant, elle pourrait servir de points de départ à de futurs efforts médicinaux d'optimisation de chimie pour concevoir rationnellement les dérivés qui sont moins de toxique et grippent à la pointe de COVID avec une affinité plus élevée, » elles conclut.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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