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Punti di partenza precedentemente approvati delle droghe per terapeutica COVID-19

I ricercatori negli Stati Uniti hanno identificato parecchi composti clinicamente approvati che potrebbero essere repurposed per il trattamento e la prevenzione della malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus.

Schermando una libreria commerciale delle droghe che già sono state approvate dalle agenzie regolarici internazionali, il gruppo ha identificato più di 50 composti che hanno dimostrato una certa efficacia nel blocco della fase iniziale dell'infezione con il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo - l'agente causativo di COVID-19.

I composti potevano interrompere l'associazione di una proteina virale di superficie chiamata Spike al suo enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) del recettore cellulare ospite.

I ricercatori - dall'istituto di ricerca dei bambini di Seattle a scuola di medicina dell'università di St. Louis e di Washington nel Missouri - dicono che sebbene i composti siano corrente improbabili da essere possibili per il trattamento o impedire del COVID-19, potrebbero servire da punti di partenza per la progettazione futura di efficace terapeutica.

“Questi risultati evidenziano un efficace approccio della selezione per identificare i composti capaci di interruzione dell'interazione Spike-ACE2 come pure identificando parecchi inibitori potenziali che potrebbero servire da modelli per gli sforzi futuri di scoperta della droga,„ dice Stephen Smith e colleghi.

Una versione della pubblicazione preliminare della pubblicazione è disponibile sul " server " di BioRxiv*, mentre l'articolo subisce la revisione tra pari.

Inibizione di associazione Spike-ACE2 dalle droghe repurposed. A) Progettazione in vitro di analisi che mostra inibizione di associazione di ACE2-Spike “dalle efficaci„ droghe. B) Istogramma di esempio dallo schermo primario che mostra inibizione di >90% di associazione di ACE2-Spike dopo l
Inibizione di associazione Spike-ACE2 dalle droghe repurposed. A) Progettazione in vitro di analisi che mostra inibizione di associazione di ACE2-Spike “dalle efficaci„ droghe. B) Istogramma di esempio dallo schermo primario che mostra inibizione di >90% di associazione di ACE2-Spike dopo l'aggiunta della droga. C, D) dati per il candidato superiore, Thiostrepton (inserzione di EC50 della struttura) espresso come fluorescenza del PE (C) o le percentuali di inibizione (D). E) Tridimensionale e F) rappresentazione di calcolo bidimensionale di Thiostrepton che legano alla proteina della punta SARS-CoV-2.

Le droghe di Repurposed hanno potuto offrire un itinerario rapido ai trattamenti e al prophylactics novelli

La pandemia COVID-19 continua a posare una minaccia senza precedenti contro la salute pubblica globale, ora causante alla fine del dicembre 2019 più di 135 milione infezioni e più di 2,93 milione morti poiché lo scoppio ha cominciato a Wuhan, Cina.

Mentre il successo dei vaccini rapido sviluppati mostra la promessa nel gestire la pandemia, le droghe repurposed che bloccano l'associazione della proteina della punta SARS-CoV-2 a ACE2 potrebbero offrire un itinerario rapido ai trattamenti COVID-19 e al prophylactics novelli.

“Droghe già-approvate della molecola di Repurposing le piccole potrebbero tenere conto distribuzione rapida di a basso costo ed ampiamente - terapeutica disponibile, ma i candidati studiati nei test clinici robusti finora sono venuto a mancare,„ scrive Smith e gruppo.

Che cosa i ricercatori hanno fatto?

I ricercatori hanno schermato 2.701 composto “dalla libreria approvata dalla FDA della selezione della droga„ affinchè la loro capacità inibiscano l'associazione della proteina recombinante e trimeric della punta SARS-CoV-2 all'essere umano recombinante ACE2.

Facendo uso di un'analisi precedentemente convalidata, il gruppo ha quantificato il livello dell'interazione Spike-ACE2 in presenza di ogni droga ed ha calcolato l'inibizione di percentuale dell'interazione obbligatoria.

Smith ed i colleghi hanno identificato 114 composti che hanno inibito l'associazione Spike-ACE2 da 90% o più.

Le diluizioni seriali dei composti sono state eseguite per misurare il EC50s (concentrazione di droga quella dà 50% della sua risposta massima) dell'inibizione obbligatoria.

Ciò piombo all'eliminazione di 58 composti che ha mostrato a nessun'inibizione sopra ri-selezione o soltanto ha dimostrato l'inibizione all'più alta concentrazione provata.

Delle 56 droghe che rimangono, i EC50s più bassi sono stati osservati per thiostrepton (un antibiotico attuale usato per trattare gli animali) e l'ossitocina (un ormone usato per indurre parto).

I migliori candidati seguenti erano nilotinib (un trattamento per la leucemia mieloide cronica) e il hydroxycamptothecine della droga di cancro.

Modellistica dell'aggancio di inibitori più efficaci

Il gruppo ha modellato informaticamente l'aggancio dei 12 più efficaci inibitori sia alla punta che a ACE2.

I composti con il EC50s più basso egualmente hanno dato i punteggi di aggancio più bassi (premonitori di più alta affinità obbligatoria), quindi inter-convalidanti i risultati del gruppo.

I due colpi superiori - thiostrepton ed ossitocina - limitano più favorevole per chiodare che a ACE2 ed interagito con parecchi residui chiave che mediano l'interazione Spike-ACE2.

Nilotinib e il hydroxycamptothecine limitano leggermente più favorevole a ACE2, sebbene egualmente abbiano esibito un'affinità moderata per la punta. Interessante, entrambi composti hanno interagito con il residuo critico Arg393 dell'Punta-associazione ed egualmente hanno interagito con l'interfaccia obbligatoria del ricevitore della punta.

I composti rimanenti hanno dato generalmente gli più alti punteggi di aggancio, coerenti con la loro affinità obbligatoria più bassa per la punta e ACE2.

Un punto di partenza per gli sforzi di scoperta della droga

“In generale, questo studio ha identificato 56 droghe approvate che mostrano una certa efficacia nel blocco dell'interazione fra la proteina della punta di COVID ed il suo ricevitore, ACE2,„ dica i ricercatori. “Molte delle droghe identificate sono già approvate per uso clinico in esseri umani.„

Tuttavia, parecchi problemi esistono in termini di traduzione clinica, dice il gruppo.

In primo luogo, molte delle droghe sono agenti della chemioterapia con gli effetti secondari tossici che non sarebbero tollerati fra i pazienti COVID-19.

Secondariamente, parecchie droghe hanno concentrazioni di punta del plasma che sono ordini di grandezza più bassi di sarebbero richieste per inibire l'associazione Spike-ACE2.

“La cinetica obbligatoria relativamente debole delle droghe identificate qui come pure le loro tossicità conosciute, bioattività e/o alte velocità di eliminazione, suggeriscono che molte corrente siano state improbabili da essere possibili per il trattamento della malattia acuta o per uso profilattico,„ scrive Smith ed i colleghi.

“Tuttavia, potrebbe servire da punti di partenza affinchè gli sforzi medicinali futuri dell'ottimizzazione di chimica progetti razionale i derivati che sono entrambi meno tossici e legano alla punta di COVID con più alta affinità,„ essi conclude.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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