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Pontos de partida previamente aprovados das drogas para a terapêutica COVID-19

Os pesquisadores nos Estados Unidos identificaram diversos compostos clìnica aprovados que poderiam ser repurposed para o tratamento e a prevenção da doença 2019 do coronavirus (COVID-19).

Selecionando uma biblioteca comercial das drogas que têm sido aprovadas já por entidades regulares internacionais, a equipe identificou mais de 50 compostos que demonstraram alguma eficácia em obstruir a fase inicial da infecção com coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) - o agente causal de COVID-19.

Os compostos podiam interromper o emperramento de uma proteína viral de superfície chamada Ponto a sua enzima deconversão 2 do receptor da pilha de anfitrião (ACE2).

Os pesquisadores - do instituto de investigação das crianças de Seattle na Faculdade de Medicina da universidade de Washington e de St Louis em Missouri - dizem que embora os compostos sejam actualmente pouco susceptíveis de ser viáveis para tratar ou impedir COVID-19, poderiam servir como pontos de partida para o projecto futuro da terapêutica eficaz.

“Estes resultados destacam uma aproximação eficaz da selecção para identificar os compostos capazes de interromper a interacção Spike-ACE2 assim como identificando diversos inibidores potenciais que poderiam servir como moldes para os esforços futuros da descoberta da droga,” diz Stephen Smith e colegas.

Uma versão da pré-impressão do artigo de investigação está disponível no server de BioRxiv*, quando o artigo se submeter à revisão paritária.

Inibição de Spike-ACE2 que liga por drogas repurposed. A) In vitro projecto do ensaio que mostra a inibição de ACE2-Spike que liga por drogas “eficazes”. B) Histograma do exemplo da tela preliminar que mostra a inibição de >90% de ACE2-Spike que liga depois da adição da droga. C, D) dados para o candidato superior, Thiostrepton de EC50 (inserir da estrutura) expressado como a fluorescência do PE (c) ou os por cento da inibição (d). E) Tridimensional e F) rendição computacional bidimensional de Thiostrepton que ligam à proteína do ponto SARS-CoV-2.
Inibição de Spike-ACE2 que liga por drogas repurposed. A) In vitro projecto do ensaio que mostra a inibição de ACE2-Spike que liga por drogas “eficazes”. B) Histograma do exemplo da tela preliminar que mostra a inibição de >90% de ACE2-Spike que liga depois da adição da droga. C, D) dados para o candidato superior, Thiostrepton de EC50 (inserir da estrutura) expressado como a fluorescência do PE (c) ou os por cento da inibição (d). E) Tridimensional e F) rendição computacional bidimensional de Thiostrepton que ligam à proteína do ponto SARS-CoV-2.

As drogas de Repurposed podiam oferecer uma rota rápida aos tratamentos e ao prophylactics novos

A pandemia COVID-19 continua a levantar uma ameaça inaudita à saúde pública global, causando agora mais de 135 milhão infecções e mais de 2,93 milhão mortes desde que a manifestação começou em Wuhan, China, ao fim de dezembro de 2019.

Quando o sucesso de vacinas ràpida desenvolvidas mostrar a promessa em controlar a pandemia, as drogas repurposed que obstruem o emperramento da proteína do ponto SARS-CoV-2 a ACE2 poderiam oferecer uma rota rápida aos tratamentos COVID-19 e ao prophylactics novos.

De “as drogas pequenas já-aprovadas da molécula Repurposing poderiam permitir o desenvolvimento rápido da terapêutica barata e amplamente disponível, mas os candidatos estudados em ensaios clínicos robustos até aqui falharam,” escreve Smith e a equipe.

Que os pesquisadores fizeram?

Os pesquisadores seleccionaram 2.701 compostos “da biblioteca aprovado pelo FDA da selecção da droga” para que sua capacidade iniba o emperramento da proteína de recombinação, trimeric do ponto SARS-CoV-2 ao ser humano de recombinação ACE2.

Usando um ensaio previamente validado, a equipe determinou o nível da interacção Spike-ACE2 na presença de cada droga e calculou a inibição da porcentagem da interacção obrigatória.

Smith e os colegas identificaram 114 compostos que inibiram Spike-ACE2 que liga por 90% ou por mais.

As diluições de série dos compostos foram executadas para medir o EC50s (concentração de uma droga que desse 50% de sua resposta máxima) da inibição obrigatória.

Isto conduziu à eliminação de 58 compostos que mostrou a nenhuma inibição em cima da re-selecção ou demonstrou somente a inibição na concentração a mais alta testada.

Das 56 drogas que permanecem, os mais baixos EC50s foram observados para o thiostrepton (um antibiótico tópico usado para tratar animais) e o oxytocin (uma hormona usada para induzir o parto).

Os melhores candidatos seguintes eram o nilotinib (um tratamento para a leucemia myelogenous crônica) e o hydroxycamptothecine da droga de cancro.

Modelando o embarcadouro dos inibidores os mais eficazes

A equipe modelou computacionalmente o embarcadouro dos 12 inibidores os mais eficazes ao ponto e ao ACE2.

Os compostos com o mais baixo EC50s igualmente deram as mais baixas contagens do embarcadouro (com carácter de previsão da afinidade obrigatória mais alta), cruz-validando desse modo os resultados da equipe.

As duas batidas superiores - thiostrepton e oxytocin - limitam mais favoràvel para cravar do que a ACE2 e interagido com diversos resíduos chaves que negociam a interacção Spike-ACE2.

Nilotinib e o hydroxycamptothecine limitam ligeira mais favoràvel a ACE2, embora igualmente exiba uma afinidade moderado para o ponto. Interessante, both of these compostos interagiram com o resíduo Ponto-obrigatório crítico Arg393 e igualmente interagiram com a relação obrigatória do receptor do ponto.

Os compostos permanecendo deram geralmente umas contagens mais altas do embarcadouro, consistentes com sua mais baixa afinidade obrigatória para o ponto e o ACE2.

Um ponto de partida para esforços da descoberta da droga

“Total, este estudo identificou 56 drogas aprovadas que mostram alguma eficácia em obstruir a interacção entre a proteína do ponto de COVID e seu receptor, ACE2,” diga os pesquisadores. “Muitas das drogas identificadas são já aprovadas para o uso clínico nos seres humanos.”

Contudo, diversos problemas existem em termos da tradução clínica, dizem a equipe.

Em primeiro lugar, muitas das drogas são agentes da quimioterapia com efeitos secundários tóxicos que não seriam tolerados entre os pacientes COVID-19.

Em segundo lugar, diversas drogas têm as concentrações máximas do plasma que são ordens de grandeza mais baixos do que seriam exigidas para inibir o emperramento Spike-ACE2.

“As cinéticas obrigatórias relativamente fracas das drogas identificadas aqui, assim como suas toxicidades conhecidas, bioactividades e/ou taxas de afastamento altas, sugerem que muitas sejam actualmente pouco susceptíveis de ser viáveis para tratar a doença aguda ou para o uso profiláctico,” escrevem Smith e colegas.

“Contudo, poderiam servir como pontos de partida para que os esforços medicinais futuros da optimização da química projectem racional os derivados que são ambos menos tóxicos e ligam ao ponto de COVID com afinidade mais alta,” eles concluem.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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